ＶＣＰ阻害剤による眼疾患に対する新たな神経保護治療法の研究開発

• 研究課題/領域番号: 24249082
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉村 長久 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70211662)
• 研究分担者: 池田 華子 京都大学, 医学部附属病院, 准教授 (20372162) ; 垣塚 彰 京都大学, 大学院生命科学研究科, 教授 (80204329) ; 今村 博臣 京都大学, 白眉センター, 特定准教授 (20422545)
• 研究期間 (年度): 2012-10-31 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 42,640千円 (直接経費: 32,800千円、間接経費: 9,840千円); 2014年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2013年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2012年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円)
• キーワード: 神経保護 / 眼難治疾患 / 眼細胞生物学

研究成果の概要

我々が開発したVCPのATPaseに対する阻害剤が、眼疾患の治療薬となりうるか検討した。NMDAによる急性網膜神経節細胞障害モデル、高眼圧を呈するDBA2Jマウス、慢性神経節細胞障害モデルであるGLAST欠損マウスにおいて、VCP ATPase阻害剤は、網膜神経節細胞減少・神経線維層菲薄化を抑制した。rd10やrd12マウス、網膜色素変性ウサギにおいて、VCP ATPase阻害剤は、視細胞減少・視機能低下を抑制した。細胞内のATP濃度低下を抑制し、小胞体ストレスを軽減することにより、神経保護作用を示すと考えられた。
VCP ATPase阻害剤が、眼疾患に対して新規進行抑制薬となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] KUS121, an ATP regulator, mitigates chorioretinal pathologies in animalmodels of age-related macular degeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Muraoka, Y., Yoshimura, N., et al.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 5 ページ: e00624-e00624
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e00624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of valosin-containing protein by Kyoto University Substances (KUS) as a novel therapeutic strategy for ischemic neuronal diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda HanakoOhashi、Hata Masayuki
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 12 号: 8 ページ: 1252-1252
  • DOI: 10.4103/1673-5374.213540
  • NAID: 120006870290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KUS121, a VCP modulator, attenuates ischemic retinal cell death via suppressing endoplasmic reticulum stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata M, Ikeda HO, Kikkawa C, Iwai S, Muraoka Y, Hasegawa T, Kakizuka A, Yoshimura N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: - 号: 1 ページ: 44873-44873
  • DOI: 10.1038/srep44873
  • NAID: 120006222005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Changes in morphology and visual function over time in mouse models of retinal degeneration: an SD-OCT, histology, and electroretinography study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Ikeda HO*, Nakano N, Muraoka Y, Tsuruyama T, Okamoto-Furuta K, Kohda H, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 60 号: 2 ページ: 111-125
  • DOI: 10.1007/s10384-015-0422-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuoroprotective efficacies by KUS121, a VCP modulator, on animal models of retinal degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Muraoka Y, Ikeda HO, Tsuruyama T, Kondo M, Terasaki H, Kakizuka A, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 31184-31184
  • DOI: 10.1038/srep31184
  • NAID: 120005829364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of VCP Modulators in Mouse Models of Glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano, N. et al.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 号: 4 ページ: 96-96
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00096
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of sex and age on the normal retinal and choroidal structures on optical coherence tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ooto, S., Hangai, M. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Curr Eye Res 巻: 40 号: 2 ページ: 213-225
  • DOI: 10.3109/02713683.2014.952828
  • 査読あり
• [雑誌論文] VCP/Cdc48 rescues the growth defect of a GPI10 mutant in yeast. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma Y, Takata T, Kawawaki J, Yasuda K, Tanaka K, Kimura Y, Kakizuka A.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 号: 5 ページ: 576-80
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.01.017
  • NAID: 120005531440
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alterations in the neural and connective tissue components of glaucomatous cupping after glaucoma surgery using swept-source optical coherence tomography. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, M., Akagi, T., Hangai, M., Ohashi-Ikeda, H., Takayama, K., Morooka, S., Kimura, Y., Nakano, N. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 号: 1 ページ: 477-484
  • DOI: 10.1167/iovs.13-11897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetry analysis of macular inner retinal layers for glaucoma diagnosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H., Hangai, M., Nakano, N., Takayama, K., Kimura, Y., Miyake, M., Akagi, T., Ikeda, H. O., Noma, H. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 158 号: 6 ページ: 1318-1329
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2014.08.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution imaging of photoreceptors in macular microholes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ooto, S., Hangai, M., Takayama, K., Ueda-Arakawa, N., Makiyama, Y., Hanebuchi, M. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 号: 9 ページ: 5932-5943
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive molecular diagnosis of a large cohort of japanese retinitis pigmentosa and usher syndrome patients by next-generation sequencing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oishi, M., Oishi, A., Gotoh, N., Ogino, K., Higasa, K., Iida, K., Makiyama, Y., Morooka, S., Matsuda, F. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 号: 11 ページ: 7369-7375
  • DOI: 10.1167/iovs.14-15458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wide-field fundus autofluorescence abnormalities and visual function in patients with cone and cone-rod dystrophies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oishi, M., Oishi, A., Ogino, K., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 号: 6 ページ: 3572-3577
  • DOI: 10.1167/iovs.14-13912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of retinal vessel attenuation with visual function in eyes with retinitis pigmentosa. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, S., Oishi, A., Ogino, K., Makiyama, Y., Kurimoto, M. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Clin Ophthalmol 巻: 8 ページ: 1487-1493
  • DOI: 10.2147/opth.s66326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cone abnormalities in fundus albipunctatus associated with rdh5 mutations assessed using adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muraoka, Y., Tsujikawa, A., Kumagai, K., Akagi-Makiyama, Y., Ooto, S., Hangai, M., Ogino, K., Gotoh, N., Oishi, A. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 157 号: 3 ページ: 558-570
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2013.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and spatial distribution of cystoid spaces in retinitis pigmentosa: Investigation with spectral domain optical coherence tomography. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makiyama, Y., Oishi, A., Otani, A., Ogino, K., Nakagawa, S., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Retina 巻: 34 号: 5 ページ: 981-988
  • DOI: 10.1097/iae.0000000000000010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamina cribrosa defects and optic disc morphology in primary open angle glaucoma with high myopia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Akagi, T., Hangai, M., Takayama, K., Hasegawa, T., Suda, K., Yoshikawa, M., Yamada, H., Nakanishi, H., Unoki, N., Ikeda, H. O. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e115313-e115313
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tomographic comparison of cone-rod and rod-cone retinal dystrophies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inui, E., Oishi, A., Oishi, M., Ogino, K., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 252 号: 7 ページ: 1065-1069
  • DOI: 10.1007/s00417-014-2570-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel vcp modulators mitigate major pathologies of rd10, a mouse model of retinitis pigmentosa. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H. O., Sasaoka, N., Koike, M., Nakano, N., Muraoka, Y., Toda, Y., Fuchigami, T., Shudo, T., Iwata, A., Hori, S., Yoshimura, N. & Kakizuka, A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 5970-5970
  • DOI: 10.1038/srep05970
  • NAID: 120005464816
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of optic disc morphology of optic nerve atrophy between compressive optic neuropathy and glaucomatous optic neuropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hata, M., Miyamoto, K., Oishi, A., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kimura, Y., Akagi, T. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 11 ページ: e112403-e112403
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diversity in ATP concentrations in a single bacterial cell population revealed by quantitative single-cell imaging (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Yaginuma, Shinnosuke Kawai, Kazuhito V. Tabata, Keisuke Tomiyama, Akira Kakizuka, Tamiki Komatsuzaki, Hiroyuki Noji, and Hiromi Imamura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 6522-6522
  • DOI: 10.1038/srep06522
  • NAID: 120005575159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of retinal nerve fiber layer thickness in eyes with optic disc swelling by using scanning laser polarimetry and optical coherence tomography. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hata M, Miyamoto K, Oishi A, Kimura Y, Nakagawa S, Horii T, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Clin Ophthalmol 巻: 8 ページ: 105-111
  • DOI: 10.2147/opth.s46769
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution imaging of retinal nerve fiber bundles in glaucoma using adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Ooto S, Hangai M, Ueda-Arakawa N, Yoshida S, Akagi T, Ikeda HO, Nonaka A, Hanebuchi M, Inoue T, Yoshimura N
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 155(5) 号: 5 ページ: 870-81
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2012.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripapillary scleral deformation and retinal nerve fiber damage in high myopia assessed with swept-source optical coherence tomography. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akagi T, Hangai M, Kimura Y, Ikeda HO, Nonaka A, Matsumoto A, Akiba M, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 155 号: 5 ページ: 927-936
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2012.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripapillary scleral deformation and retinal nerve fiber damage in high myopia assessed with swept-source optical coherence tomography. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Hangai M, Noma H, Nukada M, Mori S, Morooka S, Takayama K, Kimura Y, Ikeda HO, Akagi T, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 155 号: 3 ページ: 511-523
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2013.04.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional imaging of lamina cribrosa defects in glaucoma using swept-source optical coherence tomography. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Hangai M, Kimura Y, Morooka S, Nukada M, Akagi T, Ikeda HO, Matsumoto A, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 54 号: 7 ページ: 4798-807
  • DOI: 10.1167/iovs.13-11677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macular Structure Parameters as an Automated Indicator of Paracentral Scotoma in Early Glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Hangai M, Matsumoto A, Akagi T, Ikeda HO, Ohkubo S, Sugiyama K, Iwase A, Araie M, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 156 号: 5 ページ: 907-917
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2013.06.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Image quality improvement in adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy assisted capillary visualization using b-spline-based elastic image registration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uji A, Ooto S, Hangai M, Arichika S, Yoshimura N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 11 ページ: e80106-e80106
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time imaging of rabbit retina with retinal degeneration by using spectral-domain optical coherence tomography. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Y et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 4 ページ: e36135-e36135
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036135
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method to detect local ganglion cell loss in early glaucoma using spectral-domain optical coherence tomography. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Hangai M, Durbin M, Nakano N, Morooka S, Akagi T, Ikeda HO, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 53 号: 11 ページ: 6904-13
  • DOI: 10.1167/iovs.12-10210
  • 査読あり
• [学会発表] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: ６２回 医療相談会
  • 発表場所: 神戸勤労会館
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] 網膜虚血再灌流ラットモデルにおけるvalosin-containing protein modifierの神経保護効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑匡侑、池田華子、飯田悠人、吉川宗光、長谷川智子、村岡勇貴、垣塚彰、吉村長久
  • 学会等名: ５３回日本網膜硝子体学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] 未来の神経保護治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: ２５回 日本緑内障学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-09-19
• [学会発表] VCP ATPase阻害剤による 新規神経保護治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: ３４回日本眼薬理学会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2014-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroprotective effects of a VCP modulator on rat models of ischemia and reperfusion-induced retinal degeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Hata, Hanako O. Ikeda, Tomoko Hasegawa, Noriko Nakano, Yuki Muraoka, Akira Kakizuka, Nagahisa Yoshimura
  • 学会等名: ARVO2014
  • 発表場所: Orland, Fla., USA
  • 年月日: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [学会発表] Neuroprotective effect of a valosin-containing-protein ATPase inhibitor on late-stage retinal degeneration in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Hasegawa, Hanako O. Ikeda, Yuki Muraoka1,Akira Kakizuka,Nagahisa Yoshimura.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress
  • 発表場所: Japan, Tokyo
  • 年月日: 2014-04-05
• [学会発表] VCP阻害剤による網膜神経保護効果のメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田華子、中野紀子、村岡勇貴、長谷川智子、垣塚彰、吉村長久
  • 学会等名: 日本眼科学会１１7回
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] VCP 阻害剤によるＣＣＲ２欠損マウスのドルーゼン抑制効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村岡勇貴、池田華子、中野紀子、長谷川智子、垣塚彰、吉村長久
  • 学会等名: 日本眼科学会１１7回
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] VCP阻害剤によるグラスト欠損マウスにおける 神経保護効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野紀子、池田華子、村岡勇貴、板谷正紀、垣塚彰、吉村長久
  • 学会等名: 日本眼科学会１１7回
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 網膜変性モデルマウスの光干渉断層計、網膜電図、組織所見の比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智子、池田華子、中野紀子、村岡勇貴、吉村長久
  • 学会等名: 日本眼科学会１１7回
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] ＶＣＰ阻害剤による新規神経保護治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: 日本眼科学会１１7回
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Neuroprotective effect of valosin-containing protein inhibitors on mice models of glaucoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanako Ohashi Ikeda、Noriko Nakano,Yuki Muraoka, Masanori Hangai, Akira Kakizuka, Nagahisa Yoshimura
  • 学会等名: ARVO 2013
  • 発表場所: Seattle
• [学会発表] A Novel Valosin-Containing Protein Inhibitor Suppresses Photoreceptor Degeneration in a Rabbit Model of Retinitis Pigmentosa (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Muraoka,1 Hanako Ohashi Ikeda,1 Noriko Nakano,1 Tomoko Hasegawa,1 Kondo Mineo,2 Hiroko Terasaki,3 Akira Kakizuka,4 Nagahisa Yoshimura1
  • 学会等名: ARVO 2013
  • 発表場所: Seattle
• [学会発表] Optical coherence tomography, electroretinography, and histological analysis of mouse models for retinal degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoko HasegawaHanako Ohashi Ikeda,1 Noriko Nakano,1 Yuki Muraoka,1 Akira Kakizuka,4 Nagahisa Yoshimura1
  • 学会等名: ARVO 2013
  • 発表場所: Seattle
• [備考] 京都大学眼科学教室、網膜神経保護治療プロジェクト
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ganka/html/mshp1.html
• [産業財産権] 眼疾患処置薬 (2015)
  • 発明者名: 吉村長久 他３名
  • 権利者名: 吉村長久 他３名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-02-26
  • 外国
• [産業財産権] 虚血性眼疾患の処置および/または予防用の医薬組成物 (2015)
  • 発明者名: 垣塚彰、池田華子、吉村長久, 他1名
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 出願年月日: 2015-02-26
  • 説明: 特願2014-038457
  • 外国
• [産業財産権] 眼疾患治療薬 (2014)
  • 発明者名: 池田華子、吉村長久他２名
  • 権利者名: 池田華子、吉村長久他２名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-28
• [産業財産権] 眼疾患処置薬 (2014)
  • 発明者名: 池田華子、吉村長久他５名
  • 権利者名: 池田華子、吉村長久他５名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-19
  • 外国
• [産業財産権] 眼疾患処置薬 (2014)
  • 発明者名: 垣塚彰、池田華子、吉村長久, 他1名
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-19
  • 取得年月日: 2017-12-22
  • 説明: 米国 : 9782120 日本特許登録 : 6261011 2017/10/10
• [産業財産権] 眼疾患処置薬 (2011)
  • 発明者名: 垣塚彰、堀清次、池田華子、吉村長久, 他3名
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、他一社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2011-09-30
  • 取得年月日: 2015-10-16
  • 説明: イギリス : 2623494 フランス : 2623494 米国 : 920619