ＴＤＰ－４３の発現量制御機構の解明とＡＬＳリスクの探索

• 研究課題/領域番号: 24300122
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 岡野 ジェイムス洋尚 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)
• 研究協力者: 原 央子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (40528452)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2014年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ALS / TDP-43 / RNA結合タンパク質

研究成果の概要

本研究は生化学的、細胞生物学的視点からTDP-43遺伝子の発現変化をはじめとするALS早期発見マーカーを考察し、ALSモデルマウスを用いて検証することを目的としている。変異型TDP-43遺伝子をノックインした２ラインの遺伝子改変マウスは、遅発性に上下肢運動能低下を呈し、下位運動ニューロンの脱落が顕著である。このマウスの末梢血において、神経症状発症前からTDP-43機能不全に伴うRNA代謝異常が起こっていることを明らかした。また、同マウス脊髄由来神経-グリア共培養系を用いて、運動ニューロンに直接接するアストロサイトにおいて変異型TDP-43の発現量が高いことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Alternative role of HuD splicing variants in neuronal differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Yano M, Igarashi M, Okano HJ, Okano H.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 93 号: 3 ページ: 399-409
  • DOI: 10.1002/jnr.23496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proposing a new RNA quadruplex structure: j-motif, with possible links to neural development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Igarashi M, Kinoshita M, Okano HJ, Okano H.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 未定 号: 6 ページ: 385-392
  • DOI: 10.1093/jb/mvu013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cadherin-7 regulates the circuit connectivity of the cerebellar mossy fiber. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwako K, Nishimoto Y, Kawase S, Okano HJ, Okano H.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 331-323
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fetal sulcation and gyrification in common marmosets (Callithrix Jacchus) obtained by ex vivo magnetic resonance imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Hikishima K, Murayama AY, Okano HJ, Sasaki E, Okano H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 257 ページ: 158-174
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.10.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] The long non-coding RNA nuclear-enriched abundant transcript 1_2 induces paraspeckle formation in the motor neuron during the early phase of amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, Y., Nakagawa, S., Hirose, T., Okano, H. J., Takao, M., Shibata, S., Suyama, S., Kuwako, K., Imai, T., Murayama, S., Suzuki, N., and Okano, H
  • 雑誌名: Mol. Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular toxicity by 26k-Da fragment and Amyotrophic Lateral Sclerosis-associated mutant forms of TDP-43 in the human embryonic stem cell-derived motor neuron. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y.
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 1 ページ: 24-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] HITS-CUP reveals nElav (Hu) proteins regulate RNA splicing and abundance to control brain glutamate levels and neuronal excitability. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ince-Dunn G.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 75 号: 6 ページ: 1067-1080
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.07.009
  • 査読あり
• [学会発表] Impaired axonal transport in Purkinje cells of HuC knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡野ジェイムス洋尚
  • 学会等名: 米国神経科学会
  • 発表場所: Walter E Washington Convention Center, Washington D. C. U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Multimodal and exclusive pathology between ALS and FTLD caused by TDP-43 mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara-Miyauchi C, Date Y, Hasegawa M, Kobayashi R, Fujigasaki J, Kogo N, Sano C, Kobayashi Y, Suzuki N, Itohara S, Okano H, Okano HJ
  • 学会等名: 米国神経科学会
  • 発表場所: Walter E Washington Convention Center, Washington D. C. U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Development of biomarkers in peripheral blood cells of ALS model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Hara-Miyauchi C, Okano HJ
  • 学会等名: 米国神経科学会
  • 発表場所: Walter E Washington Convention Center, Washington D. C. U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 小脳プルキンエ細胞におけるHuC依存的軸索輸送機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡野ジェイムス洋尚
  • 学会等名: 第３７回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] RNA-binding protein HuC is required for maintenance of the axon in Purkinje cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野ジェイムス洋尚
  • 学会等名: 第３６回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
• [学会発表] Function of Neuronal Elav-like (Hu) Proteins in Embryonic and Adult Brain (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野ジェイムス洋尚
  • 学会等名: 第４回新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • 発表場所: 新潟大学脳研究所 統合脳機能研究センター（新潟）
  • 招待講演
• [学会発表] HuC is required for maintenance of the axon in cerebellar Purkinje cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野ジェイムス洋尚
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2012-09-19
• [図書] 遺伝子医学 MOOK 26号「脳内環境―維持機構と破綻がもたらす疾患研究」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡野ジェイムス洋尚
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [産業財産権] 筋萎縮性側索硬化症および／または前頭側頭葉変性症モデルマウス (2013)
  • 発明者名: 岡野栄之 岡野ジェイムス洋尚 宮内央子
  • 権利者名: 岡野栄之 岡野ジェイムス洋尚 宮内央子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-05-30