ＢＲＣＡの機能解析と合成致死に基づく標的分子探索

• 研究課題/領域番号: 24300328
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究分担者: 中西 啓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50321790) ; 竹中 克也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20378706)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2014年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: 乳がん / BRCA2 / 合成致死 / 化合物ライブラリー / BRCA1/2遺伝子 / がん抑制遺伝子 / BRCA1/BRCA2 / 抗がん剤

研究成果の概要

BRCA2と合成致死効果を示す低分子化合物を見出すため、化合物ライブラリーを用いてスクリーニングし、BRCA2と微小管脱重合阻害剤が合成致死性を示すことを見出した。このメカニズムを明らかにするため、微小管重合アッセイを行った結果、BRCA2ノックダウン細胞にPaclitaxelを添加すると、Paclitaxel単剤に比べて重合微小管の割合は有意に増加し、これは、微小管の過重合による合成致死を示唆するものであった。

研究成果

• [雑誌論文] Periostin suppression induces decorin secretion leading to reduced breast cancer cell motility and invasion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiba T, Nagahara M, Nakagawa T, Sato T, Ishikawa T, Uetake H, Sugihara K, Miki Y, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 7069-7069
  • DOI: 10.1038/srep07069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial-mesenchymal transition spectrum quantification and its efficacy in deciphering survival and drug responses of cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tan TZ, Miow QH, Miki Y, Noda T, Mori S, Huang RY, Thiery JP.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 6 号: 12 ページ: 1279-1293
  • DOI: 10.4161/cc.28896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA2 phosphorylated by PLK1 moves to the midbody to regulate cytokinesis mediated by nonmuscle myosin IIC. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaoka, Saito, Takenaka, Miki, and Nakanishi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 5 ページ: 1518-1528
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Centrosomal BRCA2 is a target protein of membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP). (2014)
  • 著者名/発表者名: Wali N, Hosokawa K, Malik S, Saito H, Miyaguchi K, Imajoh-Ohmi S, Miki Y, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 443 号: 4 ページ: 1148-1154
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 controls epithelial-mesenchymal transition in breast cancer by degrading Snail (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimoto R, Taira N, Takahashi H, Yamaguchi T, Okabe M, Uchida K, Miki Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 339 号: 2 ページ: 214-225
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawazu M, Ueno T, Kontani K, Ogita Y, Ando M, Fukumura K, Yamato A, Soda M, Takeuchi K, Miki Y, Yamaguchi H, Yasuda T, Naoe T,Yamashita Y, Katada T, Choi YL, Mano H,
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110 号: 8 ページ: 3029-3034
  • DOI: 10.1073/pnas.1216141110
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies a genetic variant in the SIAH2 locus associated with (2012)
  • 著者名/発表者名: Elgazzar S,
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 号: 12 ページ: 766-71
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed cell death 6, a novel p53-responsive gene, targets to the nucleus in the apoptotic response to DNA damage. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuho Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 号: 10 ページ: 1788-1794
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02362.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of basal eel 1 kerat in 15 and kerat in 19 in oral squamous neoplasms represents diverse pathophysiologies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Khanom R, Sakamoto K, Pal SK, Shimada Y, MoritaK, Omura K, Miki Y, Yamaguchi A.
  • 雑誌名: Histol Histopathol. 巻: 27 ページ: 949-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of NOTCH1 expression pertains to maturation abnormalities of keratinocytes in squamous neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Fujii T, Kawachi H, Miki Y, Omura K, Morita KI, Kayamori K, Katsube KI, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Laboratory investigation 巻: (Epub ahead of print) 号: 5 ページ: 688-702
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 priming phosphorylat ion of c-Jun and c-Myc modulates eell cycleprogression in human cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taira N, Mimoto R, Kurata M, Yamaguchi T, Kitagawa M, Miki Y, Yoshida K.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 122 ページ: 859-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact ofintraoperative detection of carcinoembryonic antigen mRNA in pleural lavage specimens from nonsmall cell lung cancer patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Sugai S, Uehara H, Mun M, Sakao Y, Okumura S, Nakagawa K, Ishikawa Y, Miki Y, Miyata S.
  • 雑誌名: Thorac Cardiovasc Surg 巻: 60(8) 号: 08 ページ: 533-540
  • DOI: 10.1055/s-0031-1298066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Tsutsumi S, Kawaguchi T,Nagasaki K, Tatsuno K, Yamamoto S, SangF, Sonoda K, Sugawara M, Saiura A,Hirono S, Yamaue H, Miki Y, Isomura M,Totoki Y, Nagae G, Isagawa T, Ueda H,Murayama-Hosokawa S, Shibata T,Sakamoto H, Kanai Y, Kaneda A, Noda T,Aburatani H
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 22(2) 号: 2 ページ: 208-19
  • DOI: 10.1101/gr.123109.111
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level of miR-21, miR-10b, and miR-31 expression in bilateral vs. unilateral breast carcinomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iyevleva AG,
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 巻: 13 号: 3 ページ: 1049-59
  • DOI: 10.1007/s10549-011-1845-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and impair RNA polymerase IIo processing in transcription-coupled nucleotide-excision repair (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Sasaki K, Mitsutake N, Yamashita S, Ogi T, et al
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44(5) 号: 5 ページ: 586-92
  • DOI: 10.1038/ng.2229
  • NAID: 120006985586
  • 査読あり
• [学会発表] BRCA2の新規機能解明に基づく診断・治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 啓、三木 義男
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] M期中心体におけるMT1-MMPのBRCA2タンパク分解 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高岡 美帆、ナディラ ワリ、斎藤 広子、中西 啓、三木 義男
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] BRCA2欠失乳細胞に合成致死を誘導する有効な低分子化合物の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水 優香、湯浅 磨里、中西 啓、三木 義男
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 新規BRCA機能とそれに基づく合成致死療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代ゲノム解析による遺伝性乳がんの新規原因遺伝子の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性乳癌患者でみられるBRCA2 遺伝子内の変異が細胞質分裂に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高岡美帆、斉藤広子、中西啓、三木義男
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Functional analysis of a cleavage product of BRCA2 in cancer cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Nadila Wali, Kana Hosokawa, Hiroko Saito, Shinobu Ohmi, Akira Nakanishi, Yoshio Miki,
  • 学会等名: ASCB 2013 Annual meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] Hereditary breast/ovarian cancer -New development of the molecular diagnosis and treatment-遺伝性乳がん・卵巣がん症候群-分子診断・治療の新たな展開- (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Dysregulation of c-Jun/c-Myc expression by deplet ion of DYRK2 triggers tumorigenesis DYRK2の発現欠失によるc-Jun/c-Mycの制御異常は細胞の腫瘍化を引き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 平直江
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Phosphorylat ion of BRCA2 by Akt is involved in BRCA2-14-3-3 gamma interaction related to centrosome dynamics 中心体制御に関わるBRCA2-l 4-3-3γ複合体形成にはAktによるBRCA2のリン酸化が関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮口健
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Proteasome act ivi ty affects cancerous centrosome hypertrophy プロテアソームの活性は癌細胞における中心体の肥大化に影響する (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村仁美
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Hereditary breast/ovarian cancer -New development of the molecular diagnosis and treatment-遺伝性乳がん・卵巣がん症候群-分子診断・治療の新たな展開- (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] BRCA2 contributes success of cytokinesis through regulation of non-muscle myosin IIC ATPase activity 乳癌原因遺伝子産物BRCA2はII型ミオシンIICのATPase活性の制御を通して細胞質分裂に働く (2012)
  • 著者名/発表者名: 高岡美帆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 乳癌新規予後予測因子Stathminlの検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大石陽子
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] BRCA2の新規機能と合成致死理論に基づく新規乳癌治療法開発の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 熊本市(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 遺伝性乳がん卵巣がんの現状 問題点と展望遺伝性乳がん原因遺伝子BRCA2の新規機能と新たな治療法開発の試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第18回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-06-15
• [学会発表] 遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の分子診断 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 田辺市・西牟婁郡・日高 三医師会学術講演会
  • 発表場所: 和歌山県田辺市(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-03
• [学会発表] 乳がんにおける遺伝子の多様性
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第14回よこはま乳がんシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html