ゲノム情報に基づく乳癌内分泌療法反応性関連遺伝子の同定及びタンパク機能解析

• 研究課題/領域番号: 24300338
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター (2013-2014); 札幌医科大学 (2012)
• 研究代表者: 前佛 均 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (90372820)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2014年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: タモキシフェン / 乳がん / 個別化医療 / 遺伝子機能解析 / C10orf11 / 個別化内分泌療法 / 薬剤感受性 / 内分泌治療 / ゲノム解析

研究成果の概要

乳がんタモキシフェン治療を受けた240症例のDNAを用いてゲノムワイド関連解析を行った結果C10orf11上の遺伝子多型rs10509373がタモキシフェン治療後の予後と強い関連を示した。この遺伝子の機能を解明するためヒト正常組織における発現状況、細胞増殖への影響および結合タンパクを検索した。ヒト正常臓器では副腎等での発現を認めたが細胞増殖への影響は認めなかった。またマイクロアレイによる遺伝子発現情報解析によりwntシグナルとの関連が示唆され、今後乳がんにおけるwntシグナルとエストロゲン受容体との関連について検討を進めることでタモキシフェン感受性メカニズムが解明されるものと期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacogenomics toward personalized tamoxifen therapy for breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zembutsu H
  • 雑誌名: Pharmacogenomics. 巻: 16 号: 3 ページ: 287-296
  • DOI: 10.2217/pgs.14.171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Precision Medicine for Cancer and Pharmacogenomics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zembutsu H
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 70 ページ: 527-532
  • NAID: 40020439691
• [雑誌論文] Lymph node shape in computed tomography imaging as a predictor for axillary lymph node metastasis in patients with breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kutomi G, Ohmura T, Zembutsu H et al
  • 雑誌名: Exp Ther Med. 巻: 8 号: 2 ページ: 681-685
  • DOI: 10.3892/etm.2014.1787
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] VAV3 mediates resistance to breast cancer endocrine therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aguilar H, Urruticoechea A,Zembutsu H,et al
  • 雑誌名: Breast Cancer Res 巻: 16 号: 3
  • DOI: 10.1186/bcr3664
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polygenic inheritance of paclitaxel-induced sensory peripheral neuropathy driven by axon outgrowth gene sets in CALGB 40101 (Alliance). (2014)
  • 著者名/発表者名: Chhibber A, Mefford J, Zembutsu H et al
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J. 巻: 14 号: 4 ページ: 336-342
  • DOI: 10.1038/tpj.2014.2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CYP2D6 Genotype and Adjuvant Tamoxifen: Meta-Analysis of Heterogeneous Study Populatins (2014)
  • 著者名/発表者名: Province MA, Goetz MP, Zembutsu H, et al
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther. 巻: 95 号: 2 ページ: 216-227
  • DOI: 10.1038/clpt.2013.186
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study of chemotherapy-induced alopecia in breast cancer patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chung S,Low SK, Zembutsu H,et al
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. 巻: 15 号: 5
  • DOI: 10.1186/bcr3475
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Important and critical scientific aspects in pharmacogenomics analysis: lessons from controversial results of tamoxifen and CYP2D6 studies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Mushiroda T, Zembutsu H,et al
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 号: 6 ページ: 327-333
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of chemotherapeutic agent-tnduced severe neutropenia/leucopenia for patients in Biobank Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Low SK, Chung S, Zembutsu H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 8 ページ: 1074-1082
  • DOI: 10.1111/cas.12186
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 遺伝子解析による薬物反応性 有害事象 ゲノムワイド関連解析によるゲムシタビン副作用関連遺伝子の同定. (2013)
  • 著者名/発表者名: 前佛 均, 清谷 一馬, 宇野 智子, 木村 康利, 莚田 泰誠, 光畑 直喜, 伊奈 志乃美, 鬼原 史, 山上 裕機, 平田 公一, 中村 祐輔
  • 雑誌名: Surgery Frontier 巻: 20 ページ: 198-201
• [雑誌論文] 遺伝子解析による薬物反応性 抗腫瘍効果 浸潤性膀胱癌に対する術前化学療法 感受性予測システムの構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤 陽一郎, 高田 亮, 岩崎 一洋, 小原 航, 藤岡 知昭, 前佛 均, 中村 祐輔
  • 雑誌名: Surgery Frontier 巻: 20 ページ: 194-197
• [雑誌論文] ゲノムワイド関連解析による疾病関連遺伝子の同定 子宮内膜症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇野 智子, 前佛 均, 中村 祐輔.
  • 雑誌名: Surgery Frontier 巻: 20 ページ: 184-187
• [雑誌論文] ゲノムワイド関連解析による疾病関連遺伝子の同定 ケロイド (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島 光子, 前佛 均.
  • 雑誌名: Surgery Frontier 巻: 20 ページ: 178-183
• [雑誌論文] Integration of cell line and clinical trial genome-wide analyses supports apolygenic architecture of Paclitaxel-induced sensory peripheral neurxDpathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wheeler HE, Gamazon ER, Zembutsu H, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 19 号: 2 ページ: 491-499
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-2618
  • 査読あり
• [雑誌論文] ゲノムワイド関連解析によるジェムシタビン副作用関連遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前佛均, 清谷一馬, 宇野智子, 木村康利, 慈田泰誠, 光畑直喜, 伊奈志乃美, 鬼原史, 山上裕機, 平田公一, 中村祐輔
  • 雑誌名: 胆と膵(0388-9408) 巻: 34 ページ: 143-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies new endometriosis risk loci. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nyholt DR, Low SK, Zembutsu H, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 44 号: 12 ページ: 1355-1359
  • DOI: 10.1038/ng.2445
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies a genetic variant in the SIAH2 locus associated with (2012)
  • 著者名/発表者名: Elgazzar S,
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 号: 12 ページ: 766-71
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies novel loci for paclitaxel-induced sensory peripheral neuropathy in CALGB 40101. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baldwin RM, Owzar K, Zembutsu H, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 18 号: 18 ページ: 5099-5109
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-1590
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies SNP in DCC is associated with gallbladder cancer in the Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Cha PC, Zembutsu H, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 57 号: 4 ページ: 235-237
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies four genetic markers for hematological toxicities in cancer patients receiving gemcitabine therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Kiyotani*, Satoko Uno*, Taisei Mushiroda, Atsushi Takahashi, Michiaki Kubo, Naoki Mitsuhata, Shinomi Ina, Chikashi Kihara, Yasutoshi Kimura, Hiroki Yamaue, Koichi Hirata, Yusuke Nakamura, Hitoshi Zembutsu
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 22 号: 4 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1097/fpc.0b013e32834e9eba
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study for intracranial aneurysm in the Japanese population identifies three candidate susceptible loci and a functional genetic variant at EDNRA. (2012)
  • 著者名/発表者名: Low SK, Takahashi A, Cha PC, Zembutsu H, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 21 号: 9 ページ: 2102-2110
  • DOI: 10.1093/hmg/dds020
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies locus at 10q22 associated with clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Kiyotani, T.Mushiroda, T.Tsunoda, T.Morizono, N.Hosono, M.Kubo, Y.Tanigawara, CK.Imamura, DA.Flockhart, F.Aki, K.Hirata, Y.Takatsuka, M.Okazaki, S.Ohsumi, T.Yamakawa, M.Sasa, Y.Nakamura, H.Zembutsu
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: (オンライン出版済) 号: 7 ページ: 1665-1672
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr597
  • 査読あり
• [学会発表] CYP2D6 genotypeとタモキシフェン治療反応性の関係を解明する多施設共同前向き研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前佛 均、中村 清吾、明石 定子、桑山 隆志、渡邊 知映、武井 寛幸、石川 孝、長谷川 善枝、リー スーチン、松方 絢美、松本 広志、九冨 五郎、中村 祐輔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] CYP2D6 genotypeとタモキシフェン治療反応性の関係を解明する多施設共同前向き研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前佛 均、中村 清吾、明石 定子、桑山 隆志、渡邊 知映、武井 寛幸、石川 孝、長谷川 善枝、リー スーチン、松方 絢美、松本 広志、九冨 五郎、中村 祐輔
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 網羅的遺伝子発現解析による筋層浸潤性膀胱がんのオーダーメイド医療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田 亮、加藤 陽一郎、前佛 均、片桐 豊雅、角田 達彦、藤岡 知昭、中村 祐輔、小原 航
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] PGxによるタモキシフェン治療効果予測：CYP2D6研究から学ぶこと (2014)
  • 著者名/発表者名: 清谷 一馬、莚田 泰誠、前佛 均、中村 祐輔
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Prospective Clinical Study to Clarify the Relationship between CYP2D6 Genotype and the Therapeutic Effects of Preoperative Tamoxifen Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Zembutsu, Seigo Nakamura, Sadako Akashi, Takashi Kuwayama, Tomoko Takamaru, Yusuke Nakamura et al
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-11-20 – 2013-11-23
• [学会発表] A replication study of a GWAS identified three genetic loci associated with clinical outcomes of patients with invasive breast cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Goro Kutomi, Koichi Hirata, Kazuma Kiyotani, Taisei Mushiroda, Tatsuhiko Tsunoda, Fuminori Aki, Yuichi Takatsuka, Minoru Okazaki, Shozo Ohsumi, Takashi Yamakawa, Mitsunori Sasa, Yusuke Nakamura and Hitoshi Zembutsu
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03 – 2013-10-05
• [学会発表] A prospective study to examine the availability of the prediction system of Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle Invasive Bladder Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoichiro Kato, Hitoshi Zembutsu, Ryo Takata, Kazuhiro Iwasaki, Wataru Obara, Yusuke Nakamura, Tomoaki Fujioka
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03 – 2013-10-05
• [学会発表] Genome-wide association studies identify different susceptibility loci for various subtypes of epithelial ovarian cancer in the Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Zembutsu, Pei-Chieng Cha, Akira Hirasawa, Atsushi Takahashi, Tomoko Akahane, Siew-Kee Low, Michiaki Kubo, Daisuke Aoki, Yusuke Nakamura
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03 – 2013-10-05
• [学会発表] A genome-wide association study (GWAS) of docetaxel-induced peripheral neuropathy in CALGB 90401 (Alliance) (2013)
  • 著者名/発表者名: Daniel Louis Hertz, Kouros Owzar, Susan Halabi, William Kevin Kelly, Hitoshi Zembutsu, et al
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2013-05-31 – 2013-06-04
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるタモキシフェン反応性診断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前佛 均, 平田 公一, 岡崎 稔, 安藝 史典, 高塚 雄一, 大住 省三, 山川 卓, 笹 三徳, 中村 祐輔
  • 学会等名: 日本外科学会 第113回大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-04-11 – 2013-04-13
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるジエムザール副作用関連遺伝子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前佛均, 清谷一馬, 中村祐輔, et al.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による膵癌発症関連遺伝子およびジェムシタビン副作用関連遺伝子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前佛均, 口羽文, Siew-Kee Low Siew-Kee, et al.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市立教育文化会館
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 遺伝子発現プロファイルに基づく乳がん術前化学療法感受性予測システムの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木やすよ, 前佛均, 西舘敏彦, 植木知身, 九冨五郎, 高丸智子, 平田公一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 局所浸潤性膀胱癌に対するネオアジュバント療法感受性予測前向き試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤陽一郎, 前佛均, et al.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 遺伝子診断による乳癌オーダーメイド医療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前佛均, 平田公一, 安井寛, 神津英至, 和田卓郎
  • 学会等名: 第3回日本プライマリ・ケア連合学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-09-02
• [学会発表] CYP2D6遺伝子多型によるTAM投与量調節治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 笹三徳, 清谷一馬, 筵田泰誠, 今村知世, 谷川原佑介, 細野直哉, 前佛均, 中村祐輔
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会総会
  • 発表場所: テトリアくまもと
  • 年月日: 2012-06-28
• [図書] Tamoxifen Pharmacogenetics (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Zembutsu
  • 出版者: The McGraw-Hill Companies(in press)