ＥＧＦＲ阻害剤耐性に関わる新規分子機構の解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 24300344
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
• 研究協力者: 佐藤 重男 ; 片山 量平 ; 大原 智子 ; 高見 美穂 ; 小池 清恵 ; 野田 幸恵 ; 青山 暁 ; 宮田 憲一 ; 小林 由佳 ; 坂下 卓矢 ; 平岩 由佳理 ; 高鳥 一樹 ; 布施 美保ジェーン
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2014年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: がん化学療法 / 分子標的治療 / 併用療法 / EGFR / ALK / 癌 / EGFR-TKI / MET / c-Met

研究成果の概要

EGFR阻害薬やALK阻害薬は、各遺伝子陽性の肺がん患者さんに対する治療薬として用いられるが、約１年で耐性が生じ、効かなくなってしまうことが大きな問題となっている。そこで、これら耐性機構の解析を行なった。（１）EGFR阻害薬への耐性化に、EGFRに結合するAki1が関与していることを明らかにした。一方、Pimキナーゼは耐性化との有意な相関は認められなかった。EGFR阻害薬への耐性克服に用いられるc-Met阻害剤Tivantinibのチューブリン阻害活性を見出した。（２）ALK阻害薬耐性患者さん検体より細胞株を樹立し、第二世代ALK-TKIへの耐性化に関わる遺伝子変異を同定することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Luc Friboulet, Sumie Koike, Elizabeth L. Lockerman, Tahsin M. Khan, Justin F. Gainor, A. John Iafrate, Kengo Takeuchi, Makoto Taiji, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Jeffrey A. Engelman, Alice T. Shaw
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 20 号: 22 ページ: 5686-5696
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-1511
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tivantinib (ARQ 197) exhibits antitumor activity by directly interacting with tubulin and overcomes ABC transporter–mediated drug resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aki Aoyama, Ryohei Katayama, Tomoko Oh-hara, Shigeo Sato, Yasushi Okuno and Naoya Fujita
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: 13 号: 12 ページ: 2978-2990
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0462
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of Akt kinase-interacting protein 1, a scaffold protein of the PI3K/PDK1/Akt pathway, in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo K, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 号: 7 ページ: 1093-100
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000168
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Friboulet L, Li N, Katayama R, Lee CC, Gainor JF, Crystal AS, Michellys PY, Awad MM, Yanagitani N, Kim S, Pferdekamper AC, Li J, Kasibhatla S, Sun F, Sun X, Hua S, McNamara P, Mahmood S, Lockerman EL, Fujita N, Nishio M, Harris JL, Shaw AT, Engelman JA
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 4 号: 6 ページ: 662-673
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-13-0846
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mERG1a channel modulates skeletal muscle MuRF1, but not MAFbx, expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Pond AL, Nedele C, Wang WH, Wang X, Walther C, Jaeger C, Bradley KS, Du H, Fujita N, Hockerman GH, Hannon KM.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 49 号: 3 ページ: 378-388
  • DOI: 10.1002/mus.23924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic Activity of Tivantinib (ARQ 197) Is Not Due Solely to c-MET Inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama R, Aoyama A, Yamori T, Qi J, Oh-Hara T, Song Y, Engelman JA, Fujita N
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(10) 号: 10 ページ: 3087-96
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 37 ページ: 4427-35
  • DOI: 10.1038/onc.2012.446
  • NAID: 120004997024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of AKT reverses platinum resistance of human ovarian cancers in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Jens Hahne
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28 号: 6 ページ: 2023-2028
  • DOI: 10.3892/or.2012.2041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successive phosphorylation of p27^<KIP1> protein at serine-10 and C terminus crucially controls its potency to inactivate Cdk2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atish R. Mohanty
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 26 ページ: 21757-21764
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.346254
  • 査読あり
• [学会発表] ALK阻害薬への耐性とその克服 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール、金沢
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
  • 招待講演
• [学会発表] Acquired resistance in ALK rearranged NSCLC: Mechanisms of and strategies to overcome resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] New resistance mechanisms to second-generation ALK inhibitor Ceritinib (LDK378) (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂下卓矢、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Identification of the alectinib-resistance mechanism in NSCLC harboring ALK rearrangement (2014)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Identification of and overcoming the crizotinib and ceritinib resistance in ROS1-rearranged lung cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林由佳、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Tivantinib (ARQ197) shows antitumor activity by reduced tubulin polymerization and overcomes tubulin binder-resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山暁、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 膵癌における新規足場蛋白Akt kinase-interacting protein 1 (Aki1) の発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大坪公士郎, 藤田直也、矢野聖二
  • 学会等名: 第45回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 北九州国際会議場、北九州
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-12
• [学会発表] Therapeutic strategies to overcome the crizotinib resistance in ROS1-rearranged lung cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Yuka Kobayashi, Sumie Koike, Naoya Fujita
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] Antitumor activity of tivantinib (ARQ 197) is due to disruption of microtubule assembly in addition to c-MET inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aki Aoyama, Ryohei Katayama, Takao Yamori, Jie Qi, Tomoko Oh-hara, Youngchul Song, Jeffrey A. Engelman and Naoya Fujita
  • 学会等名: The 18th International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 発表場所: 未来館ホール、東京
• [学会発表] Induction of synergy suppression by combination of kinase inhibitors using ALK inhibitor resistant cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松香奈子、片山量平、田中義久、藤田直也、奥野恭史
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸
• [学会発表] Patterns of relapse and prognosis after Crizotinib therapy failure in ALK+ Non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yanagitani, Hironari Nishizawa, Ryohei Katayama, Hiroshi Kobayashi, Hiroshi Gyoutoku, Takeshi Uenami, Yuichi Tambo, Keita Kudo, Fumiyoshi Ohyanagi, Atsushi Horiike, Hironori Ninomiya, Noriko Motoi, Kengo Takeuchi, Yuichi Ishikawa, Naoya Fujita, Takeshi Horai, Makoto Nishio.
  • 学会等名: 15th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Cytotxic Activity of Tivantinib (ARQ197) is not due solely to c-MET inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山量平, 大原智子, 矢守隆夫, 藤田直也
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] Identification of the 2nd generation ALK inhibitor-resistance mechanism in NSCLC harboring EML4-ALK (2013)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵, 片山量平, 藤田直也
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] キナーゼ阻害薬とその耐性化機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 第１７回日本がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
• [学会発表] Tivantinib(ARQ197)の抗腫瘍効果に関わる新規分子標的の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青山暁、片山量平、矢守隆夫、大原智子、藤田直也
  • 学会等名: 第１７回日本がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
• [学会発表] 新規足場蛋白Aki1を標的としたEGFR遺伝子変異陽性肺がんの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明、竹内伸司、藤田直也、矢野聖二
  • 学会等名: 第１７回日本がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
• [学会発表] Antitumor activity of Tivantinib (ARQ 197) is due to inhibition of tubulin polymerization in addition to c-Met inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Aki Aoyama, Takao Yamori, Jie Qi, Tomoko Oh-hara, Youngchul Song, Jeffrey A. Engelman, Naoya Fujita
  • 学会等名: The 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Washington, DC, USA
• [学会発表] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Yamada
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] キナーゼ阻害薬(Year in Review) (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoya Fujita
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場、北九州
  • 年月日: 2012-06-28
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センター基礎研究部ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [備考] 研究代表者の研究室HP
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html