ＤＮＡクロスリンク修復におけるＣｔＩＰヌクレアーゼ制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24310042
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高田 穣 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (30281728)
• 研究分担者: 海野 純也 京都大学, 放射線生物研究センター, 研究員 (50614153) ; 勝木 陽子 京都大学, 放射線生物研究センター, 研究員 (00645377)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円); 2014年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: Fanconi貧血 / FANCD2 / CtIP / ユビキチン化 / DNAクロスリンク損傷 / DNA損傷修復 / ファンコニ貧血 / end resection / クロスリンク修復 / モノユビキチン化 / Fanconi anemia / DNA損傷応答 / DNA修復 / チェックポイント

研究成果の概要

ファンコニ貧血（FA）はまれな小児の遺伝病で、DNA損傷の修復に欠損を持ち、再生不良性貧血と白血病などの高発がん性を示す。我々は、FAの病態とDNA損傷応答メカニズムの解明を目的として、FAのキー分子であるFANCD2の会合分子を解析し、CtIPを同定した。CtIPはDNA末端の削り込みを行う重要なヌクレアーゼであり、我々の研究によって、FANCD2がその細胞内局在の制御を行うこと、CtIPがFAに関連する重要な修復因子であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Defective FANCI Binding by a Fanconi Anemia-Related FANCD2 Mutant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Ishiai M, Takata M, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e114752-e114752
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114752
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Trp53-Trp53inp1-Tnfrsf10b Pathway Regulates the Radiation Response of Mouse Spermatogonial Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Ishii, Masamichi Ishiai, Hiroko Morimoto, Mito Kanatsu-Shinohara, Ohtsura Niwa, Minoru Takata, and Takashi Shinohara.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 3 号: 4 ページ: 676-89
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression and purification of human FANCI and FANCD2 using Escherichia coli cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahashi, Koichi Sato, Mayo Shimomuki, Minoru Takata, Hitoshi Kurumizaka
  • 雑誌名: Protein Expression and Purification 巻: 103 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.pep.2014.08.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modularized functions of the Fanconi anemia core complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang Y, Leung JW, Lowery M, Matsushita N, Wang Y, Shen X, Huong D, Takata M, Chen J, Li L.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 7 号: 6 ページ: 1849-57
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FANCD2 Binds CtIP and Regulates DNA-End Resection during DNA Interstrand Crosslink Repair. (2014)
  • 著者名/発表者名: Unno J
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 7 号: 4 ページ: 1039-1047
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressor RecQL5 controls recombination induced by DNA crosslinking agents (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Hosono, Takuya Abe, Masamichi Ishiai, M. Nurul Islam, Hiroshi Arakawa, Weidong Wang, Shunichi Takeda, Yutaka Ishii, Minoru Takata, Masayuki Seki, Takemi Enomoto
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research 巻: 1843 号: 5 ページ: 1002-1012
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel interplay between the Fanconi anemia core complex and ATR-ATRIP kinase during DNA cross-link repair (2013)
  • 著者名/発表者名: J Tomida, A Itaya, T Shigechi, J Unno, E Uchida, M Ikura, Y Masuda, S Matsuda J Adachi, M Kobayashi, AR Meetei, Y Maehara, K Yamamoto K Kamiya, A Matsuura, T Matsuda. T Ikura, M Ishiai, M Takata
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: VOL. 41 号: 14 ページ: 6930-6941
  • DOI: 10.1093/nar/gkt467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variant ALDH2 is associated with accelerated progression of bone marrow failure in Japanese Fanconi anemia patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hira A, Yoshida K
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 18 ページ: 3206-3209
  • DOI: 10.1182/blood-2013-06-507962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vandetanib is effective in EGFR-mutant lung cancer cells with PTEN deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Takigawa N, Ohashi K, Minami D, Kataoka I, Ichihara E, Ochi N, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 319 号: 2 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-12-0401
  • NAID: 120005359097
  • 査読あり
• [雑誌論文] NBS1 directly activates ATR independently of MRE11 and TOPBP1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Hayashi N, Takata M, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 18 号: 3 ページ: 238-46
  • DOI: 10.1111/gtc.12031
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA robustly stimulates FANCD2 monoubiquitylation in the complex with FANCI (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Sato. Kazue Toda, Masamichi Ishiai, Minora Takata, Hitoshi Kurumizaka
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 40 号: 10 ページ: 4553-4561
  • DOI: 10.1093/nar/gks053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matched sibling donor stem cell transplantation for Fanconi anemia patients with T-cell somatic mosaicism (2012)
  • 著者名/発表者名: Yabe M, Shimizu T, Morimoto T, Koike T, Takakura H, Tsukamoto H, Muroi K, Oshima K, Asami K, Takata M, Yamashita T, Kato S, Yabe H
  • 雑誌名: Pediatric Transplant 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 340-345
  • DOI: 10.1111/j.1399-3046.2012.01669.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone chaperone activity of Fanconi anemia proteins, FANCD2 and FANCI, is required for DNA crosslink repair (2012)
  • 著者名/発表者名: Koichi Sato. Masamichi Ishiai, Kazue Toda, Satoshi Furukoshi, Akihisa Osakabe, Hiroaki Tachiwana, Yoshimasa Takizawa, Wataru Kagawa, Hiroyuki Kitao, Naoshi Dohmae, Chikashi Obuse, Hiroshi Kimura, Minoru Takata, Hitoshi Kurumizaka
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 31 号: 17 ページ: 3524-3536
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mcm8 and Mcm9 form a complex that functions in homologous recombination induced by interstrand crosslinks (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Nishimura
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 47 号: 4 ページ: 511-522
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.05.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ubiquitin-binding protein, FAAP20, links RNF8-mediated ubiquitination to the Fanconi anemia DNA repair network. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yan Z, Guo R, Paramasivam M, Shen W, Ling C, Fox D 3rd, Wang Y, Oostra AB, Kuehl J, Lee DY, Takata M, Hoatlin ME, Schindler D, Joenje H, de Winter JP, Li L, Seidman MM, Wang W
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 47 号: 1 ページ: 61-75
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.05.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of the DNA repair-defective mutants in DT40 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiai M, Uchida E, Takata M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 920 ページ: 39-49
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-998-3_4
  • NAID: 120004996387
  • ISBN: 9781617799976, 9781617799983
  • 査読あり
• [学会発表] 日本人ファンコニ貧血患者における新規原因遺伝子UBE2Tの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平 明日香, 吉田 健一, 佐藤 浩一, 嶋本 顕, 田原 栄俊, 胡桃坂 仁志, 小川 誠司, 高田 穣, 矢部 普正, 矢部 みはる
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] ファンコニ貧血経路とそのキータンパク質FANCD2の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田 穣, 勝木 陽子, 佐藤 浩一, 石合 正道, 胡桃坂 仁志
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] UBE2T is a novel FA gene identified in Japanese Fanconi anemia patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata, Asuka Hira, Kenichi Yoshida, Koichi Sato, Akira Shimamoto, Hidetoshi Tahara, Hitoshi Kurumizaka, Seishi Ogawa, Hiromasa Yabe, and Miharu Yabe
  • 学会等名: The 9th 3R Symposium
  • 発表場所: Gotemba Kogen Hotel
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-21
• [学会発表] Comprehensive analysis of Japanese Fanconi anemia (FA) patients has led to the identification of an E2 enzyme UBE2T as a novel FA gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata
  • 学会等名: 日米修復会議
  • 発表場所: エクシブ鳴門
  • 年月日: 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Infant Japanese Fanconi anemia patients with the ALDH2-AA genotype. (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Yabe, A. Hira, H, Yabe, T. Morimoto, A. Fukumura, M. Miyashita, K. Ohtsubo, K. Matsuo, M. Takata.
  • 学会等名: 26th Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium.
  • 発表場所: Bethesda MA, USA
  • 年月日: 2014-09-18 – 2014-09-21
• [学会発表] 遺伝性DNA修復異常疾患：家族性乳がんとファンコニ貧血 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田 穣
  • 学会等名: 日本家族性腫瘍学会 第１７回家族性腫瘍セミナー
  • 発表場所: 近畿大学・東大阪キャンパス
  • 年月日: 2014-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] ファンコニ貧血症とDNA修復メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙田 穣
  • 学会等名: 第３６回日本光医学・光生物学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館
  • 年月日: 2014-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] FANCD2 in chromatin anchors CtIP and regulates DNA end resection during crosslink repair. (2013)
  • 著者名/発表者名: J. Unno, A. Itaya, M. Taoka, K. Sato, J. Tomida, W. Sakai, T. Ikura, T. Isobe, H. Kurumizaka, M. Takata
  • 学会等名: 25th Annual Fanconi anemia research fund Scientific Symposium
  • 発表場所: Houston, Texas, USA
• [学会発表] プログレス教育講演 「ファンコニ貧血とＤＮＡクロスリンク修復の分子機構 ー最近の進歩ー」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田 穣
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 札幌市
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk signaling between checkpoint and the Fanconi anemia DNA repair pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Junya Unno, Junya Tomida, Tomoko Shigechi, Akiko l taya, and Minoru Takata
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館(北海道)
• [学会発表] Genetic interplay between the Fanconi anemia pathway and aldehyde metabolism in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata, Asuka Hira, Naoya Suzuki, Akira Niwa, Tatsutoshi Nakahata, Hiromasa Yabe, Megumu K. Saito, Keitaro Matsuo, Miharu Yabe
  • 学会等名: The 8th 3R Symposium
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
• [学会発表] Genetic interplay between the Fanconi anemia pathway and aldehyde metabolism in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata, Asuka Hiral, Naoya Suzuki, Akira Niwa, Tatsutoshi Nakahata, Hiromasa Yabe, Megumu K. Saito, Keitaro Matsuo, Miharu Yabe
  • 学会等名: 28th RBC-NIRS INTERNATIONAL SYMPOSIUM
  • 発表場所: コープイン京都(京都府)
• [学会発表] Molecular pathogenesis of Fanconi anemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takata
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Fanconi貧血とゲノム不安定性
  • 著者名/発表者名: 高田 穣
  • 学会等名: 第13回血液フォーラム21 －造血不全－
  • 発表場所: 東京フォーラム
  • 招待講演
• [備考] 京都大学 放射線生物研究センター
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp
• [備考]
  • URL: http://house.rbc.kyoto-u.ac.jp/Late_Effect/Japanese_site/Welcom.html