アルツハイマー病の発症と進行を説明する脳内ターゲット分子の探索

• 研究課題/領域番号: 24310144
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, フェロー (20111734)
• 研究分担者: 池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
• 連携研究者: 宮下 哲典 新潟大学, 脳研究所, 助教 (60323995) ; 中谷 明弘 新潟大学, 研究推進機構, 准教授 (60301149)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 21,060千円 (直接経費: 16,200千円、間接経費: 4,860千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2012年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ゲノム / 脳組織 / ターゲット分子 / 染色体 / 培養細胞 / 遺伝子発現 / リスク遺伝子 / 老人斑 / 神経原繊維変化 / 次世代シークエンサー / RNA

研究成果の概要

アルツハイマー病脳の２大特徴である老人斑と神経原線維変化を指標にして分類された７１人の凍結脳（嗅内野、側頭葉、前頭葉）の２１３箇所からRNAを抽出した。 エクソンアレイ法によるmRNA半定量、次世代シークエンサーによる非翻訳RNA解析を行い、健康脳から病巣の進展に伴って変動する８種類のmRNAおよび５種類の非翻訳RNAを同定した。リスクSNPがイントロンや遺伝子の外にあることを理解するために、SK-N-SHならびにU-251を用いて、染色体上離れた遺伝子間相互作用を検出するゲノム高次構造解析のTethered Conformation Capture法の基盤技術を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] A Second Pedigree with Amyloid-less Familial Alzheimer's Disease Harboring an Identical Mutation in the <i>Amyloid Precursor Protein</i> Gene (E693delta) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kutoku Y ほか
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 2 ページ: 205-208
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3021
  • NAID: 130004903009
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of genetic association between TREM2 and late-onset Alzheimer’s disease in a Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Akinori Miyashitaa, Yanan Wen 他
  • 雑誌名: J Alzheimer's Dis. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1301-1308
  • DOI: 10.3233/jad-140225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genes associated with the progression of neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A ほか
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 4 号: 6 ページ: e396-e396
  • DOI: 10.1038/tp.2014.35
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PLXNA4 is associated with Alzheimer disease and modulates tau phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun G ほか
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 76 号: 3 ページ: 379-392
  • DOI: 10.1002/ana.24219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and neuroimaging features of patient with early-onset Parkinson's disease with dementia carrying SNCA p.G51D mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokutake T, Ishikawa A, Yoshimura N, Miyashita A, Kuwano R, Nishizawa M, Ikeuchi T
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 20 号: 2 ページ: 262-264
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2013.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relative Ratio and Level of Amyloid-β 42 Surrogate in Cerebrospinal Fluid of Familial Alzheimer Disease Patients with Presenilin 1 Mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Tagami et al.
  • 雑誌名: Neurodegenerative Disease 巻: 13 号: 2-3 ページ: 166-170
  • DOI: 10.1159/000355258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SORL1 is genetically associated with neuropathologically characterized late-onset Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Wen Y, Miyashita A, Kitamura N, Tsukie T, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, et al.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 35(2) 号: 2 ページ: 387-94
  • DOI: 10.3233/jad-122395
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 Is Genetically Associated with Late-Onset Alzheimer’s Disease in Japanese, Koreans and Caucasians (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Koike A, Jun G, Kawarabayashi T, Shoji M,Arai H, Asada T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Ikeuchi T, St. George-Hyslop P,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e58618-e58618
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058618
  • 査読あり
• [雑誌論文] 15. Identification of unstable network modules reveals disease modules associated with the progression of Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Ogishima S, Miyamoto T, Miyashita A, Kuwano R, Nakaya J, Tanaka H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e76162-e76162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid levels of phosphorylated tau and Aβ1-38/Aβ1-40/Aβ1-42 in Alzheimer's disease with PS1 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Yonemura K, Kakuda S, Tashiro Y, Fujita Y, Takai E, Hashimoto Y, Makioka K, Furuta N, Ishiguro K, Maruki R, Yoshida J, Miyaguchi O, Tsukie T, Kuwano R, Yamazaki T, Yamaguchi H, Amari M, Takatama M, Harigaya Y, Okamoto K
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 20 号: 2 ページ: 107-712
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.790810
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト剖検脳を用いたアルツハイマー病関連マイクロRNAの解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原範和、菊地正隆、宮下哲典、初田裕幸、齊藤祐子、村山 繁雄、赤津裕康、池内健、桑野良三
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病における生体分子間ネットワーク解析手法の提案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地正隆, 原範和, 宮下哲典, 初田裕幸, 齊藤祐子, 村山繁雄, 池内健, 桑野良三
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-12-01
• [学会発表] 細胞特異的な遺伝子発現は染色体高次構造の影響を受けるのか？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地正隆, 長谷川舞衣, 原 範和, 宮下哲典, 中谷明弘, 池内健, 桑野良三
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Genes associated with the progression of neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease brains (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Kuwano R, Hatsuta H, Kikuchi M, Nakaya A, Saito Y, Tsukie T, Hara N, Ogishima S, Kakita A, Takahashi H, Murayama S, Ihara, Ikeuchi T
  • 学会等名: AAIC
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-17
• [学会発表] SORL1 is Genetically Associated With Late-Onset Alzheimer's Disease in Japanese, Koreans and Caucasians. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Kuwano R, Schellenberg G, Ihara Y, Kanazawa I, Tsuji S, Yamamoto K, Tokunaga K, Nishida N, Yoshida M, Pericak-Vance M, Haines J, Mayeux R, St. George-Hyslop P, Kim JW, Takahashi S, Wang LS, Jun G, Koike A, Farrer L
  • 学会等名: AAIC
  • 発表場所: アメリカ、ボストン
• [学会発表] 細胞特異的なゲノム高次構造解析法の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 舞衣, 原 範和, 菊地 正隆, 宮下 哲典, 中谷 明弘, 池内 健, 桑野 良三
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 認知症の表現型を説明する遺伝子解析の試み
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 第18回日本認知神経科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演