Ｐｉｒｉｎ阻害剤による骨疾患薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24310167
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 清水 史郎 慶應義塾大学, 理工学部, 准教授 (30312268)
• 連携研究者: 梅澤 一夫 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 骨関連疾患 / Pirin / 破骨細胞 / 破骨細胞分化 / ケミカルバイオロジー / RANKL / 骨疾患 / 低分子化合物 / 骨粗鬆症 / 骨転移 / 構造活性相関

研究成果の概要

骨関連疾患数はわが国でも増加しており、ビスホスホネート製剤などの薬剤が使用されているが、これらの薬剤は副作用も報告されている。新規の骨疾患治療薬としてPirin阻害剤のTPh Aに着目し実験を行った結果、細胞毒性が発揮されない濃度において複数のTPh A誘導体がPirin阻害とは独立してRANKLにより誘導される破骨細胞の分化を阻害した。これら化合物は、RANKLによるMAPKsのリン酸化などは阻害せずに、c-FosやDC-STAMPの発現を抑制したことから、新しい機構で作用する薬剤のシードの可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of MMP-2-Mediated Mast Cell Invasion by NF-κB Inhibitor DHMEQ in Mast Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Noma N, Asagiri M, Takeiri M, Ohmae S, Takemoto K, Iwaisako K, Minato N, Maeda-Yamamoto M, Simizu S, Umezawa K.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: 166 ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirin regulates the epithelial to mesenchymal transition independently of Bcl3-Slug signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komai, K., Niwa, Y., Sasazawa, Y. & Simizu, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 号: 6 ページ: 738-743
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.01.040
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conophylline Protects Cells in Cellular Models of Neurodegenerative Diseases by Inducing Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-independent Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasazawa Y, Sato N, Umezawa K, Simizu S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 10 ページ: 6168-6178
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.606293
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of apoptosis by caspase-3-dependent specific RelB cleavage in anticancer agent-treated cancer cells: involvement of positive feedback mechanism (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuboki M, Ito A, Simizu S, Umezawa K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 456 号: 3 ページ: 810-814
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Glycosylation of extracellular matrix protein 1 (ECM1) regulates its secretion, which is unrelated to lipoid proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Uematsu S, Goto Y, Suzuki T, Sasazawa Y, Dohmae N, Simizu S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 号: 1 ページ: 879-885
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.10.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isolation of a novel paxilline analog pyrapaxilline from fungus that inhibits LPS-induced NO production (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Ikeda Y, Iinuma H, Kushida N, Kunisada T, Simizu S, Umezawa K.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 67 号: 11 ページ: 787-790
  • DOI: 10.1038/ja.2014.63
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-glycosylation is required for secretion and enzymatic activity of human hyaluronidase1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Niwa, Y., Suzuki, T., Uematsu, S., Dohmae, N. & Simizu, S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 号: 1 ページ: 554-559
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C-mannosylation of human hyaluronidase 1: Possible roles for secretion and enzymatic activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Niwa, Y., Suzuki, T., Dohmae, N., Umezawa, K. & Simizu, S.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 45 号: 1 ページ: 344-350
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2438
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of conserved tryptophan residues for secretion of TIMP-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Ukaji, T., Sasazawa, Y., Umezawa, K. & Simizu, S.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 7 ページ: 631-634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Practical molecular targets for suppression of metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Simizu, S. & Niwa, Y.
  • 雑誌名: Forum on Immunopathological Diseases and Therapeutics 巻: 4 ページ: 43-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of topological structure of ARL6ip1 in cells: identification of the essential binding region of ARL6ip1 for conophylline (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, M., Funasaki, S., Saitoh, T., Sasazawa, Y., Nishiyama, S., Umezawa, K. & Simizu, S.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 587 号: 22 ページ: 3656-3660
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.09.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Migracins A and B, new inhibitors of cancer cell migration, produced by Streptomyces sp (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai, Y., Iinuma, H., Ikeda, Y., Igarashi, M., Hatano, M., Kinoshita, N., Ukaji, T., Simizu, S. & Umezawa, K
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: (掲載決定) 号: 4 ページ: 225-230
  • DOI: 10.1038/ja.2012.112
  • NAID: 10031168683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of NO-induced β-cell death by novel NF-κB inhibitor (-)-DHMEQ via activation of Nrf2-ARE pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara, A., Simizu, S., Ito, A., Kawai, T., Saisho, Y., Takei, I. & Umezawa, K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: (掲載決定) 号: 2 ページ: 181-187
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of cellular invasion by glybenclamide through inhibited secretion of platelet-derived growth factor in ovarian clear cell carcinoma ES-2 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasukagawa, T., Niwa, Y., Simizu, S. & Umezawa, K
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586 号: 10 ページ: 1504-1509
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of lysenin-induced hemolysis by all-E-lutein derived from the plant Dalbergia latifolia (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y., Matsui, C., Sukumwang, N., Iinuma, H., Ikeda, Y., Koyano, T., Kovitayakorn, T., Simizu, S. & Umezawa, K
  • 雑誌名: Planta Medica 巻: 78 号: 10 ページ: 957-961
  • DOI: 10.1055/s-0031-1298538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of cathepsin V activity and intracellular trafficking by N-glycosylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y., Suzuki, T., Dohmae, N., Umezawa, K. & Simizu, S
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586 号: 20 ページ: 3601-3607
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.08.001
  • 査読あり
• [学会発表] クラビラクトン類縁体の合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 茂木 拓馬、吉田 圭佑、高尾 賢一、宮嵜 奏、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 日本化学会 第95春季年会
  • 発表場所: 日本大学（千葉県・船橋市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] Identification of a compound that regulates autophagy in cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Siro Simizu
  • 学会等名: International Mini Symposium on Chemical Biology of Natural Products
  • 発表場所: 慶應義塾大学（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Pirin downregulates E-cadherin gene expression and contribute to EMT (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuniya Komai, Yuki Niwa, Yukiko Sasazawa, Siro Simizu
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR International Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Barcelona（Spain）
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-21
• [学会発表] Human DPY19L3 is a C-mannosyltransferase for R-spondin1 and regulates R-spondin1 secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Secretion of Extracellular matrix protein 1 is regulated by N-glycosylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 植松 史帆、後藤 祐貴、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Pirin regulates EMT by downregulating E-cadherin gene expression (2014)
  • 著者名/発表者名: 駒井 邦哉、丹羽 祐貴、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] N-glycosylation regulates R-spondin1 functions (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋 みゆ、丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] C-mannosylationによるR-spondin1の機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第23回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] N-linked glycan which attached Asn354 regulate secretion of Extracellular matrix protein 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiho Uematsu, Yuki Goto, Takehiro Suzuki, Yukiko Sasazawa, Naoshi Dohmae, Siro Simizu
  • 学会等名: 15th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Heidelberg（Germany）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-07-01
• [学会発表] R-spondin1 functions are regulated by N-glycosylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyu Tsuchiya, Yuki Niwa, Siro Simizu
  • 学会等名: 15th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Heidelberg（Germany）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-07-01
• [学会発表] N型糖鎖修飾がHYAL1機能に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤 祐貴、丹羽 祐貴、堂前 直、清水 史郎
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会 第18回学術集会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] Conophyllineの抗ハンチントン病作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 夏実、笹澤 有紀子、梅澤 一夫、清水 史郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 破骨細胞分化阻害剤の作用機構解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹澤 有紀子、森下 佳典、杉野 公美、川谷 誠、長田 裕之、清水 史郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] Regulation of Wnt signaling by glycosylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Siro Simizu
  • 学会等名: Universiti Sains Malaysia Public Lecture
  • 発表場所: Penang, Malaysia
  • 招待講演
• [学会発表] Hyaluronidase1 activity and secretion are regulated by C-mannosylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Simizu, S., et al.
  • 学会等名: 9th AACRJCA Joint Conference
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui (アメリカ)
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] Involvement of glycosylation in hyaluronidase1 functions (2013)
  • 著者名/発表者名: Siro Simizu, Yuki Goto, Yuki Niwa
  • 学会等名: 9th International Conference on Hyaluronan
  • 発表場所: Oklahoma City, OK; USA
  • 招待講演
• [学会発表] NF-kappa B阻害剤(-)-DHMEQはMMP-2依存性のマスト細胞浸潤を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 野間 成人、清水 史郎、梅澤 一夫
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会 第16回学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Conophylline標的タンパク質ARL6ip1の小胞体におけるトポロジー解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田 将広、宇梶 珠未、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Conophyllineによるオートファジー誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹澤 有紀子、梅澤 一夫、清水 史郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] オートファジーを制御する新規化合物の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 敦史、近藤 恭光、清水 史郎、斎藤 臣雄、長田 裕之、野田 健司、吉森 保
  • 学会等名: 第65回 日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] R-spondin1の機能に与えるC-mannosylationの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第22回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] 細胞内ロジスティクス研究におけるケミカルバイオロジーの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水 史郎
  • 学会等名: 新学術領域研究「細胞内ロジスティクス」終了シンポジウム
  • 発表場所: 淡路島
• [学会発表] Induction of NF-kappa B and induction of selective apoptosis by novel alkylglutarimide compounds in adult T-cell leukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇梶 珠未、竹入 雅敏、伊藤 あゆみ、清水 史郎、梅澤 一夫
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Role of glycosylation on Hyaluronidase1 functions (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤 祐貴、丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Regulation of R-spondin1 secretion by C-mannosylation (2013)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Secretion of R-spondin1 is regulated by C-mannosylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Niwa, Siro Simizu
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Boston, MA; USA
• [学会発表] Neuroprotective effect of conophylline in cellular model of Parkinson’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Sasazawa, Kazuo Umezawa, Siro Simizu
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TPh A 誘導体の破骨細胞分化に及ぼす影響と構造活性相関解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森下 佳典、笹澤 有紀子、杉野 公美、川谷 誠、長田 裕之、清水 史郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会関東支部会2013年度大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 海洋産マクロリドBiselyngbyaside類の構造と生物活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森田 真布、大野 修、矢守 隆夫、丹羽 祐貴、清水 史郎、末永 聖武
  • 学会等名: 日本農芸化学会関東支部会2013年度大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] conophyllineによる神経保護効果の解 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹澤 有紀子、梅澤 一夫、清水 史郎
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Regulation of hyaluronidasel enzymatic activity by C-mannosylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., et al.
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Convention Centre Dublin (アイルランド)
  • 年月日: 2012-11-09
• [学会発表] Induction of RelB degradation and apoptosis in adult T-cell leukemia cells by DTCM-glutarimide (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤あゆみ、他
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、他(北海道)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Role of C-mannosylation on hyaluronidasel functions (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤祐貴、他
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、他(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] N-glycosylation regulates cathepsin L2 functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y., et al.
  • 学会等名: The 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Brisbane Convention Centre & Exhibition Centre (オーストラリア)
  • 年月日: 2012-09-04
• [学会発表] カテプシンL2の機能に与えるN-glycosylationの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 丹羽祐貴、他
  • 学会等名: 第21回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島(広島県)
  • 年月日: 2012-07-13
• [学会発表] がん分子標的研究の今昔 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水史郎
  • 学会等名: 理研セミナー
  • 発表場所: 理化学研究所(埼玉県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-13
• [学会発表] 植物性アルカロイドconophyllineによる癌細胞薬剤耐性の軽減と標的タンパク質の結合解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 舟崎慎太郎、他
  • 学会等名: 日本がん分子・標的治療学会 第16回学術集会
  • 発表場所: 西日本総合展示場 (福岡県)
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 免疫抑制剤デオキシスパーガリンの標的分子の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村橋将崇、他
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第7回年会
  • 発表場所: 京都大学(京都府)
  • 年月日: 2012-06-07
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.applc.keio.ac.jp/~simizu/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.applc.keio.ac.jp/~simizu/
• [備考]
  • URL: http://www.applc.keio.ac.jp/~simizu/