小動物の悪性腫瘍における癌遺伝子依存性の解析と分子標的療法の基盤構築

• 研究課題/領域番号: 24380173
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床獣医学
• 研究機関: 日本獣医生命科学大学
• 研究代表者: 盆子原 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50343611)
• 研究分担者: 田崎 弘之 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (80231405) ; 近江 俊徳 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (40296091) ; 富張 瑞樹 帯広畜産大学, 畜産学部, 講師 (00552754)
• 連携研究者: 島田 隆 日本医科大学, 医学部, 教授 (20125074)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2014年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2012年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 犬 / 組織球性肉腫 / oncogene addiction / キナーゼ / ダサチニブ / Oncogene addiction

研究成果の概要

犬および猫の悪性腫瘍細胞における癌遺伝子依存性の解明と分子標的療法の基盤構築を目的とした。In vitroおよびin vivoの解析から、犬の組織球性肉腫(HS)の株化細胞はダサチニブに強い感受性を示すことが明らかとなった。キノーム解析の結果、HS細胞株では14-3-3 protein gammaが恒常的にリン酸化しており、ダサチニブはこれを抑制することが示された。14-3-3 protein gammaはキナーゼ活性を持たないことから、ダサチニブはその上流のJNK経路のキナーゼに作用したと考えられた。ダサチニブはHSの新たな治療薬となる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular changes associated with the development of resistance to imatinib in an imatinib-sensitive canine neoplastic mast cell line carrying a KIT c.1523A>T mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kuroki S, Tanaka Y, Moriya Y, Kozutumi Y, Uehara Y, Ono K, Tamura K, Washizu T, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 巻: In press 号: 6 ページ: 524-31
  • DOI: 10.1111/ejh.12526
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulation of tyrosine kinases and use of imatinib in small animal practice (2015)
  • 著者名/発表者名: Bonkobara M.
  • 雑誌名: Vet J. 巻: In press 号: 2 ページ: 180-188
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2014.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Cloning and Gene Expression of Canine Apoptosis Inhibitor of Macrophage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomura S, Uchida M, Yonezawa T, Kobayashi M, Bonkobara M, Arai S, Miyazaki T, Tamahara S, Matsuki N.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 76 号: 12 ページ: 1641-1645
  • DOI: 10.1292/jvms.14-0166
  • NAID: 130004684872
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The genetic association study between polymorphisms in uncoupling protein 2 and uncoupling protein 3 and metabolic data in dogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Udagawa C, Tada N, Asano J, Ishioka K, Ochiai K, Bonkobara M, Tsuchida S, Omi T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 巻: 7 号: 1 ページ: 904-904
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased Gene Expressions of Insulin Signal Molecules in Canine Hyperadrenocorticism (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozawa S, Oda H, Akiyama R, Ueda K, Saeki K, Shono S, Maruyama N, Murata A, Tazaki H, Mori A, Momota Y, Azakami D, Sako T, Ishioka K.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 76 号: 8 ページ: 1177-1182
  • DOI: 10.1292/jvms.14-0033
  • NAID: 130004432193
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Silicon Concentration in Cat Urine and Its Relationship with Other Elements (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Mochizuki M, Yogo T, Ishioka K, Yumoto N, Sako T, Ueda F, Tagawa M, Tazaki H
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 76 号: 4 ページ: 569-572
  • DOI: 10.1292/jvms.13-0356
  • NAID: 130003382405
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low blood cell counts in wild Japanese monkeys after the Fukushima Daiichi nuclear disaster. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochiai K, Hayama S, Nakiri S, Nakanishi S, Ishii N, Uno T, Kato T, Konno F, Kawamoto Y, Tsuchida S, Omi T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5793-5793
  • DOI: 10.1038/srep05793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The proteasome inhibitor bortezomib inhibits the growth of canine malignant melanoma cells in vitro and in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Kobayashi M, Kuroki S, Sasaki Y, Iwata T, Mori K, Kuroki T, Ozawa Y, Tetsuka M, Nakagawa T, Hiroi T, Yamamoto H, Ono K, Washizu T, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Vet J. 巻: ３ 号: 3 ページ: 577-582
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2013.08.003
• [雑誌論文] Analysis of mitochondrial DNA HVR1 haplotype of pure-bred domestic dogs in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama S, Chong YH, Shito M, Kasuga M, Kawakami T, Udagawa C, Aoki H, Bonkobara M, Tsuchida S, Sakamoto A, Okuda H, Nagai A, Omi T.
  • 雑誌名: Leg Med (Tokyo). 巻: 15 号: 6 ページ: 303-309
  • DOI: 10.1016/j.legalmed.2013.08.005
• [雑誌論文] Imatinib-associated tumour response in a dog with a non-resectable gastrointestinal stromal tumour harbouring a c-kit exon 11 deletion mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kuroki S, Ito K, Yasuda A, Sawada H, Ono K, Washizu T, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Vet J. 巻: 198 号: 1 ページ: 271-274
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2013.05.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and tumour suppressor function analysis of canine REIC/Dkk-3 in mammary gland tumours (2013)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, K., Watanabe, M., Azakami, D., Michishita, M., Yoshikawa, Y., Udagawa, C., Metheenukul, P., Chahomchuen, T., Aoki, H., Kumon, H., Morimatsu, M., Omi, T.
  • 雑誌名: Vet. J 巻: 197(3) 号: 3 ページ: 769-775
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2013.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semiquantitative multi-analysis of plasma obtained from Romney lambs (Ovis aries) by inductively coupled plasma mass spectrometry, and the classification according to feed type (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Mochizuki M, Sato T, Katayama K, Kenyon PR, Morris ST, Kemp PD, Ozawa, T, Ueda F, Tazaki H
  • 雑誌名: Animal Science Journal 巻: in press 号: 6 ページ: 496-501
  • DOI: 10.1111/asj.12027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of dasatinib as an in vitro potent growth inhibitor of canine histiocytic sarcoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Kuroki S, Kobayashi M, Ono K, Washizu T, Bonkobara M
  • 雑誌名: Veterinary Journal 巻: (In press) 号: 3 ページ: 536-540
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2012.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the prognostic value of histopathological grading or c-kit mutation in canine cutaneous mast cell tumours: a retrospective cohort study (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Fujino Y, Watanabe M, Takahashi M, Nakagawa T, Takeuchi A, Bonkobara M, Kobayashi T, Ohno K, Uchida K, Asano K, Nishimura R, Nakayama H, Sugano S, Ohashi Y, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Vet J 巻: 196 号: 3 ページ: 492-498
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2012.11.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DC-HIL ligand syndecan-4 is a negative regulator of T-cell allo-reactivity responsible for graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chung JS, Tomihari M, Tamura K, Kojima T, Cruz PD Jr, Ariizumi K
  • 雑誌名: Immunology. 巻: 138(2) 号: 2 ページ: 173-182
  • DOI: 10.1111/imm.12027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-targeted analyses of animal plasma : betaine and choline represent the nutritional and metabolic status (2012)
  • 著者名/発表者名: Katayama K, Sato T, Arai T, Amao H, Ohta Y, Ozawa T, Kenyon PR, Tazaki H
  • 雑誌名: Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 巻: 97 号: 1 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1111/j.1439-0396.2011.01250.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of cadmium contamination using hair of the Japanese macaque (Macaca fuscata) from Shimokita Peninsula, Aomori Prefecture in Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mariko MOCHIZUKI
  • 雑誌名: Bulltein of Environemtal Contamination and Toxicology 巻: 89 号: 3 ページ: 577-579
  • DOI: 10.1007/s00128-012-0694-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a PCR analysis method for canine BRCA2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Morimatsu M, Ochiai K, Okuda K, Taoda T, Chikazawa S, Shimamura A, Omi T, Bonkobara M, Orino K, Watanabe K.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: (in press) 号: 1 ページ: 173-173
  • DOI: 10.1186/1756-0500-5-173
  • 査読あり
• [学会発表] 獣医療における分子標的薬の将来展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 盆子原誠
  • 学会等名: 獣医内科アカデミー
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] イマチニブの登場と肥満細胞腫の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 盆子原誠
  • 学会等名: 獣医内科アカデミー
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] イマチニブが奏効した犬の消化管間質腫瘍の1症例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林正人、黒木詩織、伊藤慶太、安田暁子、澤田治、美小野憲一郎、鷲巣月美、盆子原誠
  • 学会等名: 獣医臨床病理学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Molecular basis of imatinib therapy in mast cell tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Makoto BONKOBARA
  • 学会等名: WSAVA FASAVA 2013
  • 発表場所: ニュージーランド
• [学会発表] Molecular-targeting therapy with imatinib in mast cell tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Makoto BONKOBARA
  • 学会等名: WSAVA FASAVA 2013
  • 発表場所: ニュージーランド
• [学会発表] In vitro Screening of Compounds led to the Identification of Dasatinib as a Potent Growth Inhibitor for Canine Histiocytic Sarcoma Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Keita ITO, Shiori KUROKI, Masato KOBAYASHI, Jason Wilson, Tsukimi WASHIZU, Makoto BONKOBARA
  • 学会等名: WSAVA FASAVA 2013
  • 発表場所: ニュージーランド
• [学会発表] Molecular targeted therapy with imatinib in canine and feline mast cell tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto BONKOBARA
  • 学会等名: 2012 RIVM International Symposium
  • 発表場所: 韓国
• [学会発表] Development of Y-chromosomal microsatellite markers in Japanese macaque (Macaca fuscata) population of Fukushima (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshinori OMI, Masayuki SHITOH, Chihiro UDAGAWA, Naomi DADA, Yong Hwa CHONG, Kazuhiko OCHIAI, Atushi SAKAMOTO, Shuichi TSUCHIDA, Shinichi HAYAMA
  • 学会等名: 33th International Conference on Animal Genetics
  • 発表場所: オーストラリア
• [学会発表] 犬組織球性肉腫に対するダサチニブの増殖抑制効果に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤慶太、池谷早代、竹下恭平、黒木詩織、小林正人、盆子原誠、鷲巣月美
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岩手
• [学会発表] 犬の悪性黒色腫細胞に対するBortezomibの増殖抑制効果に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 手塚雅典、中川朋子、廣井輝代、山本仁美、小澤佑太、伊藤慶太、黒木詩織、小林正人、盆子原誠、鷲巣月美
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岩手
• [学会発表] 犬のイマチニブ耐性肥満細胞腫細胞株の樹立と耐性化機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中優、小堤友香梨、守谷友加里、上原裕司、小林正人、杉崎修、伊藤慶太、黒木詩織、盆子原誠、鷲巣月美
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岩手
• [学会発表] イヌ乳腺腫瘍関連遺伝子BRCA2のBRC repeat 3に存在するSNPsの頻度および機能に及ぼす影響の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 落合和彦、塩入弓絵、染田沙織、大澤有加、宇田川智野、森松正美、吉川泰永、盆子原誠、土田修一、近江俊徳
  • 学会等名: 第155回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] イヌUCP2およびUCP3 : SNPディスカバリーと2犬種のSNPジェノタイピング (2012)
  • 著者名/発表者名: 宇田川智野、多田尚美、青木博史、盆子原誠、土田修一、落合和彦、石岡克己、鄭英和、近江俊徳
  • 学会等名: 第155回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 日本獣医生命科学大学 科学研究費補助金
  • URL: http://www.nvlu.ac.jp/research/005.html/