Ｓｈｉｇａ ｔｏｘｉｎ２による腸管出血生大腸菌感染症重篤化の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24390035
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 西川 喜代孝 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (40218128)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2015年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2012年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: Shiga toxin / 小胞輸送 / リサイクリング / 腎毒性 / exosome / ペプチド / 感染症 / 腸管出血性大腸菌 / 細胞内情報伝達 / 糖脂質

研究成果の概要

志賀毒素（Stx）はO157:H7に代表される腸管出血性大腸菌が産生する主要な病原因子であり、時に致死的な合併症を引き起こす。最も頻繁に検出されるStxは、Stx1aとStx2aであるが、個体に対する毒性はStx2aのほうがはるかに強い。しかしながら、その強毒性発現の分子機構は不明であった。本研究により、Stx2aは一旦標的細胞に侵入した後、膜構造体をとって遊離すること、Stx1aではこのような現象は起こらないこと、さらにその構造体をとったStx2aが個体での強毒性を発揮する本態であることが示された。本知見により本疾患の治療にむけた新たな創薬分子の設定が可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a wide range of motifs inhibitory to Shiga toxin by affinity-driven screening of customized divalent peptides synthesized on a membrane (2015)
  • 著者名/発表者名: 1) Kato M., Watanabe-Takahashi M., Shimizu E., and Nishikawa K.
  • 雑誌名: Appl. Environ. Microbiol. 巻: 81 号: 3 ページ: 1092-1100
  • DOI: 10.1128/aem.03517-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a peptide-based neutralizer that potently inhibits both Shiga toxins 1 and 2 by targeting specific receptor- binding regions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takahashi M., Tsustuki K. (contributed equally to this article)
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 81 号: 6 ページ: 2133-2138
  • DOI: 10.1128/iai.01256-12
  • 査読あり
• [学会発表] 新規小胞輸送阻害薬を用いた志賀毒素のアポトーシス死誘導活性の抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 隆行、高橋 美帆、椎名 勇、大橋 愛美、旦 慎吾、西川 喜代孝、内藤 幹彦
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Peptide-based Stx-neutralizers of treatment of STEC infections (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, K.
  • 学会等名: Seminar Series Fall 2015, Pathology and Laboratory Medicine, Boston Univ. Sch. Med.
  • 発表場所: Boston Univ. Sch. Med
  • 年月日: 2015-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] Affinity-driven screening of customized divalent peptides synthesized on a membrane identifies a wide range of inhibitory motifs against Shiga toxin (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takahashi M, Kato M., Shimizu E., Nishikawa K.
  • 学会等名: the 9th International Symposium on Shiga toxin (Verocytotoxin) Producing Escherichia coli Infections
  • 発表場所: the Westin Boston Waterfront Hotel in Boston
  • 年月日: 2015-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] 新規小胞輸送阻害薬を用いた志賀毒素による細胞死の抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部隆行，高橋美帆，椎名勇，大橋愛美，旦慎吾，西川喜代孝，内藤幹彦
  • 学会等名: 第１９回腸管出血性大腸菌感染症研究会
  • 発表場所: 国立医薬品食品衛生研
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] 異なった受容体結合部位を標的とするStx阻害薬の併用による相乗効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋美帆、清水英子、加藤美帆子、西川喜代孝
  • 学会等名: 第８８回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] AB5型細菌毒素に対する多価型ペプチド性阻害薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川喜代孝
  • 学会等名: 第８８回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] 新規小胞輸送阻害薬による志賀毒素の細胞死誘導活性の抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 隆行, 高橋 美帆, 椎名 勇、大橋 愛美、旦 慎吾、西川 喜代孝, 内藤 幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第135回年会
  • 発表場所: 神戸学院大学等
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 受容体結合部位特異的Stx阻害薬の組み合わせによる阻害効果の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋美帆、清水英子、加藤美帆子、西川喜代孝
  • 学会等名: 8) 第１８回腸管出血性大腸菌感染症研究会
  • 発表場所: 同志社大学・寒梅館
  • 年月日: 2014-07-15 – 2014-07-16
• [学会発表] プロテアソーム阻害薬による志賀毒素誘導性細胞死の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部隆行、高橋美帆、大岡伸通、西川喜代孝、内藤幹彦
  • 学会等名: 7) 第１８回腸管出血性大腸菌感染症研究会
  • 発表場所: 同志社大学・寒梅館
  • 年月日: 2014-07-15 – 2014-07-16
• [学会発表] プロテアソーム阻害薬によるシガトキシン誘導性アポトーシスの抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部隆行、大岡伸通、内藤幹彦、西川喜代孝、高橋美帆
  • 学会等名: 9) 第１８回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台情報・産業プラザ
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] 受容体結合部位を標的とした易熱性エンテロトキシン阻害薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷川 哲也、高橋美帆、山本洋、濱端崇、西川喜代孝
  • 学会等名: 第８7回日本細菌学会総会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] 志賀毒素耐性THP-1細胞クローンの単離と解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部 隆行, 高橋 美帆, 西川 喜代孝, 内藤 幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第134回年会
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] Peptide-based Stx-neutralizers of treatment of STEC infections (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, K.
  • 学会等名: International Symposium "New trends of anti-infection strategy" on The 86^<th> Annual Meeting of Japanese Society For Microbiology
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-03-20
• [学会発表] Inhibition of Stx-induced cell death by proteasome inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hattori, T., Takahashi, M., Ohoka, N., Nishikawa, K., Naito, M
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] 志賀毒素の分子動力学シミュレーション (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾又一実、奥村久士、森義治、西川喜代孝
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] Molecular Dynamics Simulation of Shiga Toxin (2013)
  • 著者名/発表者名: Omata K., Okumura H., Mori Y., and Nishikawa K.
  • 学会等名: CBI学会2013年大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] 受容体結合部位を標的とした新規コレラ毒素阻害薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本洋、高橋美帆、濱端崇、西川喜代孝
  • 学会等名: 第86回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Stx阻害薬MMA-tetの作用メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹中康章、高橋美帆, 西川喜代孝
  • 学会等名: 第16回腸管出血性大腸菌感染症研究会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] Peptide-based Stx-neutralizers for treatment of STEC infections. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takahashi, M., Tsutsuki, K., Kita, E., Nishikawa. K.
  • 学会等名: The 8^<th> International Symposium on Shiga toxin(Verocytotoxin)Producing ichia coli Infections
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 2012-05-09
• [学会発表] 新規腸管出血性大腸菌感染症治療薬の開発
  • 著者名/発表者名: 西川喜代孝
  • 学会等名: 第６３回日本薬学会近畿支部総会
  • 発表場所: 同志社女子大学京田辺キャンパス
  • 招待講演
• [産業財産権] Stx2阻害4価ペプチドおよびこのStx2阻害4価ペプチドを含む治療薬 (2013)
  • 発明者名: 西川喜代孝、高橋美帆、三井貴瑛、山崎伸二
  • 権利者名: 学校法人同志社、公立大学法人大阪府立大学
  • 産業財産権番号: 2013-013746
  • 出願年月日: 2013-01-28