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MHC発現量を考慮した薬剤性肝障害の増悪・劇症化予測のための基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 24390037
研究種目

基盤研究(B)

配分区分一部基金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関千葉大学

研究代表者

伊藤 晃成  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30323405)

研究分担者 関根 秀一  千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (70401007)
高田 龍平  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90376468)
本間 雅  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60401072)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
キーワード特異体質毒性 / 薬物性肝障害 / HLA / 増悪 / 肝障害 / 薬剤性肝障害
研究成果の概要

医薬品はごく稀に特定の患者で致死的な肝障害を引き起こす。原因は免疫系の個人差によると考えられている。個人差を含め動物で肝障害を再現することは困難だが、本研究ではこれを再現しうる動物の作出に成功した。将来的にこのマウスを使って事前にそのリスクが評価できる可能性がある。また、将来的にこのマウスでより鋭敏に毒性リスクを判定するための条件を決めるとともに背景機序についても明らかにすることができた。さらに、動物を用いること無く毒性評価が可能となる新たな実験系も構築した。

報告書

(5件)
  • 2015 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて 2016 2015 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (37件) (うち招待講演 6件)

  • [雑誌論文] Establishment of a drug-induced, bile acid-dependent hepatotoxicity model using HepaRG cells2016

    • 著者名/発表者名
      Susukida T, Sekine S, Nozaki M, Tokizono M, Oizumi K, Horie T, Ito K
    • 雑誌名

      J Pharm Sci

      巻: 43 号: 4 ページ: 1550-1560

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2016.01.013

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Metabolic activation of hepatotoxic drug (benzbromarone) induced mitochondrial membrane permeability transition.2015

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa M, Sekine S, Tanaka A, Horie T, Ito K.
    • 雑誌名

      Toxicol Appl Pharmacol

      巻: 288 号: 1 ページ: 12-18

    • DOI

      10.1016/j.taap.2015.06.018

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Prediction of the Clinical Risk of Drug-Induced Cholestatic Liver Injury Using an In Vitro Sandwich Cultured Hepatocyte Assay.2015

    • 著者名/発表者名
      Susukida T, Sekine S, Nozaki M, Tokizono M, Ito K.
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos

      巻: 43 号: 11 ページ: 1760-1768

    • DOI

      10.1124/dmd.115.065425

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Key determinants of the circulatory exposure of organic anions: differences in hepatic uptake between multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2)-deficient rats and wild-type rats2014

    • 著者名/発表者名
      Kosaka, K. Watanabe, T. Susukida, T. Aoki, S. Sekine, S. Kume, T. Ito, K.
    • 雑誌名

      Xenobiotica

      巻: Dec 24 号: 6 ページ: 1-7

    • DOI

      10.3109/00498254.2014.997820

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肝毛細胆管形成を指標にした 肝障害発症リスク評価法の構築2015

    • 著者名/発表者名
      竹村 晃典, 伊崎 彩, 関根 秀一, 伊藤 晃成
    • 学会等名
      第28回大会 日本動物実験代替法学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2015-12-10
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] ヒトサンドイッチ培養肝細胞を用いた薬剤性胆汁うっ滞型肝障害発症リスク予測法2015

    • 著者名/発表者名
      薄田 健史、関根 秀一、野崎 麻友香、時園 茉由子、廣田 衞彦、田村 亜紀子、桑田 奈々、上月 裕一、伊藤 晃成
    • 学会等名
      第28回大会 日本動物実験代替法学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2015-12-10
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた細胞性免疫による特異体質薬物毒性の発現メカニズム解明2015

    • 著者名/発表者名
      藤森 惣大、青木 重樹、向後 晃太郎、劉 聡、関根 秀一、伊藤 晃成
    • 学会等名
      第38回、第88回日本分子生物学会年会、日本生化学会大会 合同大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] SANDWICH CULTURED HUMAN HEPATOCYTE ASSAY FOR PREDICTION OF THE CLINICAL RISK OF CHOLESTATIC DRUG-INDUCED LIVER INJURY2015

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Susukida, Shuichi Sekine, Mayuka Nozaki, Mayuko Tokizono and Kousei Ito
    • 学会等名
      第30年会 日本薬物動態学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Troglitazone-sulfate strongly inhibits bile canalicular network formation in vitro2015

    • 著者名/発表者名
      Akinori Takemura, Aya Izaki, Shuichi Sekine, Kousei Ito
    • 学会等名
      第30年会日本薬物動態学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] CHIMERIC HLA-B*57:01 TRANSGENIC MICE ENABLE THE COMPREHENSION OF IMMUNE-MEDIATED DRUG HYPERSENSITYVITY REACTIONS2015

    • 著者名/発表者名
      Cong Liu, Shigeki Aoki, Kotaro Kogo, Sota Fujimori, Shuichi Sekine, Kousei Ito
    • 学会等名
      第30年会日本薬物動態学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 薬剤性肝障害の感受性を決める ミトコンドリアの関与2015

    • 著者名/発表者名
      関根 秀一、伊藤 晃成
    • 学会等名
      第30年会日本薬物動態学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-11-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PREDICTION OF THE CLINICAL RISK OF DRUG-INDUCED CHOLESTATIC LIVER INJURY USING AN IN VITRO SANDWICH CULTURED HEPATOCYTE ASSAY2015

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Susukida, Shuichi Sekine, Mayuka Nozaki, Mayuko Tokizono and Kousei Ito
    • 学会等名
      第9回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2015-11-07
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 肝毛細胆管形成を指標にした 肝障害発症リスク評価法の構築2015

    • 著者名/発表者名
      竹村 晃典、伊崎 彩、関根 秀一、伊藤 晃成
    • 学会等名
      第9回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2015-11-07
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを活用した免疫系の関与する 特異体質薬物毒性発症機構の理解2015

    • 著者名/発表者名
      青木 重樹、向後 晃太郎、劉 聡、藤森 惣大、関根 秀一、伊藤 晃成
    • 学会等名
      第42回 日本毒性学会年会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2015-06-29
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] LPS前投与ラットにおける薬剤性肝障害感受性増強のメカニズム研究2015

    • 著者名/発表者名
      荒川 公一、 関根 秀一、 佐藤 智之、 伊藤 晃成 :第42回 金沢
    • 学会等名
      日本毒性学会年会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2015-06-29
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 毛細胆管伸長阻害に着目した薬剤性肝障害増悪リスク評価系の構築2015

    • 著者名/発表者名
      伊藤 晃成
    • 学会等名
      平成27年度 とっとりバイオフロンティア『バイオ人材育成セミナー』
    • 発表場所
      米子
    • 年月日
      2015-04-27
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトにおける特異体質毒性評価を目的としたキメラ. 型 HLA 遺伝子導入マウスの作出2015

    • 著者名/発表者名
      向後晃太郎, 青木重樹, 聡 劉, 関根秀一, 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 特異体質毒性リスク予測精度改善に向けた多面的アプローチ2015

    • 著者名/発表者名
      伊藤晃成
    • 学会等名
      薬物動態談話会1月例会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-01-30
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 劇症肝炎誘発薬物による代謝依存的な肝ミトコンドリア毒性評価系の構築2014

    • 著者名/発表者名
      関根秀一, 白川真帆, 田中彩華, 堀江利治, 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第27回大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 薬剤性肝障害の感受性を決めるミトコンドリアの関与2014

    • 著者名/発表者名
      関根秀一, 堀江利治, 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第27回大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 薬物誘発性ミトコンドリア障害に起因する肝毒性評価のためのIn vitro細胞培養条件の検討2014

    • 著者名/発表者名
      劉聡, 関根秀一, 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第27回大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 特異体質毒性評価に利用可能なヒトーマウスキメラ型HLA遺伝子の構築2014

    • 著者名/発表者名
      向後晃太郎, 青木重樹, 関根秀一, 伊藤晃成
    • 学会等名
      第 58 回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-10-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Crabtree効果を考慮した薬物誘発性肝細胞毒性評価系の構築2014

    • 著者名/発表者名
      劉聡, 関根秀一, 伊藤晃成
    • 学会等名
      第 58 回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-10-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 薬剤性肝障害のスクリーニング系構築・メカニズム解明に向けた取組2014

    • 著者名/発表者名
      伊藤晃成
    • 学会等名
      第4回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-09-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胆汁酸排泄輸送体の阻害による胆汁酸の蓄積と肝細胞毒性に関わる胆汁酸分子種の同定2014

    • 著者名/発表者名
      大泉久美子, 関根秀一, 深貝明子, 伊藤晃成
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] トログリタゾン及びその硫酸抱合体による肝毛細胆管形成過程への影響2014

    • 著者名/発表者名
      竹村晃典, 伊崎彩, 関根秀一, 伊藤晃成
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] サンドイッチ培養肝細胞を用いた肝毛細胆管形成阻害を指標とした肝障害誘発性薬物評価系の確立2014

    • 著者名/発表者名
      伊崎彩, 竹村晃典, 関根秀一, 伊藤晃成.
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 反応性代謝物を考慮した肝ミトコンドリア毒性評価系の構築2014

    • 著者名/発表者名
      白川真帆, 田中彩華, 関根秀一, 伊藤晃成.
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 薬剤性胆汁うっ滞型肝障害発症リスク予測におけるサンドイッチ培養肝細胞を用いた肝毒性評価法の有用性2014

    • 著者名/発表者名
      薄田健史, 関根秀一, 野崎麻友香, 松井等, 長田智治, 堀江利治, 伊藤晃成
    • 学会等名
      第41回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Prediction of the clinical risk of drug-induced cholestatic liver injury from in vitro rat sandwich cultured hepatocytes assay.2014

    • 著者名/発表者名
      Ito K, Nozaki M, Horie T, Sekine S.
    • 学会等名
      5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress
    • 発表場所
      Melbourne, Australia
    • 年月日
      2014-04-13 – 2014-04-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Inhibition of basolateral efflux transporter causes drug induced bile acids-dependent hepatotoxicity.2014

    • 著者名/発表者名
      Suzukida T, Sekine S, Aoki S, Ito K.
    • 学会等名
      5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress
    • 発表場所
      Melbourne, Australia
    • 年月日
      2014-04-13 – 2014-04-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Lps併用薬剤性肝障害モデルラットにおけるミトコンドリア機能評価2014

    • 著者名/発表者名
      荒川公一, 関根秀一, 田中彩華, 劉聡, and 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 胆汁酸排泄輸送体阻害に伴う肝細胞毒性に寄与する胆汁酸分子種の解析2014

    • 著者名/発表者名
      深貝明子, 関根秀一, 大泉久美子, and 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 血管側胆汁酸排泄輸送体mrps阻害薬物による胆汁酸依存性肝細胞障害に関する検討2014

    • 著者名/発表者名
      薄田健史, 関根秀一, 青木重樹, and 伊藤晃成
    • 学会等名
      日本薬学会第134年会
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 薬剤性肝障害発症予測に向けた臨床・基礎からのアプローチ2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤晃成
    • 学会等名
      第30回日本TDM学会・学術大会
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The Involvement of Basal Efflux of Bile Acids on Drug Induced Bile Acids-Dependent Hepatotoxicity in Rat Sandwich Cultured Hepatocytes2013

    • 著者名/発表者名
      T. Susukida, S. Sekine, E. Ogimura, T. Horie, and K. Ito
    • 学会等名
      28th JSSX meeting
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 肝毛細胆管形成過程に及ぼす薬物暴露の影響2013

    • 著者名/発表者名
      伊崎 彩, 竹村 晃典, 関根 秀一, and 伊藤 晃成
    • 学会等名
      第35 回胆汁酸研究会
    • 発表場所
      札幌
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 胆汁うっ滞型肝障害における胆汁酸蓄積を制御する血管側輸送体の関与2013

    • 著者名/発表者名
      薄田 健史, 関根 秀一, 荻村 栄一朗, 堀江 利治, and 伊藤 晃成
    • 学会等名
      第 57 回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 肝毛細胆管形成過程に及ぼす薬物暴露の影響2013

    • 著者名/発表者名
      竹村 晃典, 伊崎 彩, 関根 秀一, and 伊藤 晃成
    • 学会等名
      第 57 回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Establishment of a novel method to assess risks of DILI development2012

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Ishida, Yuki Ikebuchi, Masashi Honma, Kousei Ito, Hiroshi Suzuki
    • 学会等名
      第27回日本薬物動態学会年会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-11-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 医療現場における薬剤性肝障害発症予測バイオマーカーの探索:育薬・創薬への還元を目指して2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤晃成、本間雅、鈴木洋史
    • 学会等名
      第20回クリニカルファーマシーシンポジウム・医療薬学フォーラム2012
    • 発表場所
      福岡(招待講演)
    • 年月日
      2012-07-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2012-04-24   更新日: 2019-07-29  

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