腎糸球体スリット膜ＴＲＰＣ６複合体の機械刺激受容伝達とその破綻の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24390054
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
• 連携研究者: 森 誠之 京都大学, 工学部, 准教授 (80342640)
• 研究協力者: 倉原 琳 ; 市川 純 ; 胡 耀鵬
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
• キーワード: 腎スリット膜複合体 / 機械刺激情報伝達 / TRP蛋白質 / Ca情報伝達 / 糸球体硬化症 / スリット膜複合体 / 受容体刺激・機械刺激情報伝達 / 足細胞 / 濾過機能 / PKGリン酸化 / 受容体刺激情報伝達

研究成果の概要

TRPC6チャネルを含む蛋白質‐細胞骨格複合体を介したCaシグナル伝達が、腎スリット膜の濾過機能の制御やその破綻した病態に果たす役割を解明することを目的とし、スリット膜構成分子の最小発現系、分化足細胞で形成させた疑似スリット膜を用いた研究を行った。その結果、 TRPC6-podocin-(nephrin)-アクチン骨格によるスリット膜複合体における受容体刺激・機械刺激によるCa流入が、腎スリット膜の拡散障壁機能の生理的制御に重要であり、家族性巣状糸球体硬化症の遺伝子変異・炎症時にはこのCa応答が過剰になっているため、障壁機能の破綻を引き起こしている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Screening of Transient Receptor Potential Canonical Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Sawamura, M. Hatano, Y. Takada, K. Hino, T. Kawamura, J. Tanikawa, H. Nakagawa, H. Hase, A. Nakao, M. Hirano, R. Rotrattanadumrong, S. Kiyonaka, M.X. Mori, M. Nishida, Y. Hu, R. Inoue, R. Nagata and Y. Mori
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 89(3) 号: 3 ページ: 348-363
  • DOI: 10.1124/mol.115.102863
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] "TRP inflammation" relationship in cardiovascular system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Takahashi K, Inoue R
  • 雑誌名: Semin Immunopathol. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 339-356
  • DOI: 10.1007/s00281-015-0536-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamics of receptor-operated Ca2+ Currents Through TRPC Channels Controlled via the PI(4,5)P2-PLC Signaling Pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki X Mori, Kyohei Itsuki, Hideharu Hase, Seishirou Sawamura, Tatsuki Kurokawa, Yasuo Mori, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 6 ページ: 22-22
  • DOI: 10.3389/fphar.2015.00022
  • NAID: 120005663278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal myofibroblast TRPC6 channel may contribute to stenotic fibrosis in Crohn’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Lin Hai Kurahara, Miho Sumiyoshi, Kunihiko Aoyagi, Kyoko Nakajima, Midori Nakagawa, Keizo Hiraishi, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 21(3) 号: 3 ページ: 496-506
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamics of receptor-operated Ca2+ Currents Through TRPC Channels Controlled via the PI(4,5)P2-PLC Signaling Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki X Mori, Kyohei Itsuki, Hideharu Hase, Seishirou Sawamura, Tatsuki Kurokawa, Yasuo Mori, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 6 ページ: 1-5
  • NAID: 120005663278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New Experimental Trends for Phosphoinositides Research on Ion Transporter/Channel Regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki X. Mori, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 126 号: 3 ページ: 186-197
  • DOI: 10.1254/jphs.14R14CP
  • NAID: 130004704282
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BDNF induces sustained intracellular Ca2+ elevation through the upregulation of surface TRPC3 channels in rodent microglia (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Kato TA, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Horikawa H, Yamauchi Y, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Inoue R, Kanba S, Monji A
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289(26) 号: 26 ページ: 18549-18555
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.555334
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLC-mediated PI(4,5)P2 hydrolysis regulates activation and inactivation of TRPC6/7 channels (2014)
  • 著者名/発表者名: Kyohei Itsuki, Yuko Imai, Hideharu Hase, Yasushi Okamura, Ryuji Inoue, and Masayuki Mori
  • 雑誌名: Journal of General Physiology 巻: 143(2) 号: 2 ページ: 183-201
  • DOI: 10.1085/jgp.201311033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 『ポドサイトを標的とした基礎研究の新展開』 Podocytologyがひらく新しい慢性腎臓病治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司*、淺沼克彦、関 卓人、長瀬美樹、長船健二
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 143 号: 1 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1254/fpj.143.27
  • NAID: 130004827686
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ポドサイトを標的とした基礎研究の新展開－Podocytologyがひらく新しい慢性腎臓病治療戦略－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、淺沼克彦、関卓人、長瀬美樹、長船健二
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌（Folia Pharmacol Jpn.） 巻: 143(1) ページ: 27-33
  • NAID: 130004827686
• [雑誌論文] Molecular determinants for cardiovascular TRPC6 channel regulation by Ca2+/calmodulin-dependent kinase II (2013)
  • 著者名/発表者名: Juan Shi, Naomi Geshi, Shinichi Takahashi, Shigeki Kiyonaka, Jun Ichikawa, Yaopeng Hu, Yasuo Mori, Yushi Ito, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Journal of Physiology (London) 巻: 591(11) 号: 11 ページ: 2851-2866
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2013.251249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel HCN2 mutation contributes to febrile seizures by shifting the channel's kinetics in a temperature-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakamura, Xiuyu Shi, Tomohiro Numata, Yasuo Mori, Ryuji Inoue, Christoph Lossin, Tallie Z. Baram, Shinichi Hirose
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(12) 号: 12 ページ: e80376-e80376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of TRPC1-mediated Ca2+ entry in decidualization of human endometrial stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Kawarabayashi, Lin Hai, Akira Honda, Shinji Horiuchi, Hiroshi Tsujioka, Jun Ichikawa, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 26(5) 号: 5 ページ: 846-858
  • DOI: 10.1210/me.2011-1259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-sensing phosphatase reveals temporal regulation of TRPC3/C6/C7 channels by membrane phosphoinositides. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itsuki K, Imai Y, Okamura Y, Abe K, Inoue R, Mori MX.
  • 雑誌名: Channels 巻: 6 号: 3 ページ: 206-209
  • DOI: 10.4161/chan.20883
  • 査読あり
• [雑誌論文] A self-limiting regulation of TRPC3/C6/C7 channels coupled with PI(4,5)P2-diacylglycerol signalling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Itsuki K, Okamura Y, Inoue R, Mori MX
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 590 号: 5 ページ: 1101-1119
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.221358
  • 査読あり
• [学会発表] PIP2による平滑筋受容体活性化Caチャネル制御のシミュレーション解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: シンポジウム「平滑筋の生理と機能」
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル、名古屋
  • 年月日: 2016-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] Simulation-based study of PIP2-meditated regulation of TRP channels based on voltage-sensing phosphatase and FRET measurements (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Hu Y, Ichikawa J, Kurahara LH, Numata T
  • 学会等名: Symposium VIII “The roles of TRP channels in cardiovascular system”, The 67th Annual Meeting of Korean Physiological Society
  • 発表場所: Moam Hall, Pusan National University Hospital, Busan, Korea
  • 年月日: 2015-10-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of TRPC and TRPM4 channels by endogenous PIP2 level investigated by voltage-sensing phosphatase and FRET (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue R
  • 学会等名: Keynote lecture, the 50th Annual Congress of the Brazilian Society of Physiology (SBFis 2015)
  • 発表場所: Aquas Lindoia, San Paulo, Brazil
  • 年月日: 2015-08-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A FRET- and simulation-based study on the PIP2-mediated regulation of TRPC3/C6/C7 subfamily channels (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Itsuki K, Imai U, Okamura Y, Mori MX
  • 学会等名: Symposium “Multicellular Inputs Regulating Muscle Excitability”
  • 発表場所: Granlibakken, Lake Tahoe, California, USA
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of podocin on abnormal receptor-response and mechanosensitivity of mutant TRPC6 channels associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa J., Inoue R.
  • 学会等名: The 92th annual meeting of Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Pathogenic activation of TRPC6 channel associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) mutations may be counteracted by the cGMP/PKG pathway through interaction with actin cytoskeleton. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa J, Inoue R.
  • 学会等名: The 88th annual meeting of Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] Post-translational mechanisms for cardiovascular TRPC6 channel regulation and their physiological/pathophysiological implications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue R
  • 学会等名: the 11th International Symposium on Resistance Arteries.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] Mutagenic and post-translational modifications of the mechanosensitivity of reno-cardiovascular TRPC6 channel (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue, R., Jian, Z., Ichikawa, J., Nakagawa, M., Kurahara, L., Hu Y.
  • 学会等名: The 2nd International Symposium of Mechanobiology
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2014-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Druggability of TRP channels in cardiovascular disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue
  • 学会等名: Collaboration Symposium with the Japanese Pharmacological Society. The 90<th> Annual meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Tokyo(招待講演)
  • 年月日: 2013-05-27
• [学会発表] Pathophysiological mechanism involved in mechanotransduction at podocyte TRPC6 channel signaling complex. Symposium 6 "New therapeutic insights for chronic kidney disease provided by the podocytology. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Jun Ichikawa, Midori Nakagawa
  • 学会等名: The 86^<th> Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society. Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2013-05-21
• [学会発表] TRPM4チャネル発現増加による不整脈誘発機構の検討。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 胡耀鵬,段玉斌、倉原琳、市川純、井上隆司
  • 学会等名: 第63回西日本生理学会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] TRPM4チャネルの催不整脈性の再検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hu Yaopeng, Duan Yubin, 市川純, 倉原琳, 井上隆司
  • 学会等名: 第8回TRPチャネル研究会(生理研研究会)
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] ヒト子宮内膜間質細胞の脱落膜化過程におけるTRPC1の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瓦林靖広、倉原(海)琳、本田啓、市川純、井上隆司
  • 学会等名: 第8回TRPチャネル研究会(生理研研究会)
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] Arrhythmogenic significance of TRPM4 channel evaluated by a new experimental approach. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Hu Yaopeng, Yubin Duan, Lin Hai, Jun Ichikawa
  • 学会等名: International Conference of Physiological Sciences 2012, Symposium 3
  • 発表場所: Suzhou, China(招待講演)
• [学会発表] TRPC6チャネルを巡る機械刺激受容伝達異常と家族性腎糸球体硬化症。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、市川純、中川緑
  • 学会等名: 生理研研究会「イオンチャネル・トランスポーターと心血管機能:細胞機能の分子機序とその統合的理解」
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] TRP蛋白質を標的とした新しい心血管病治療薬創出の可能性と問題点
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 和歌山県立医科大学セミナー
  • 発表場所: 和歌山
  • 招待講演
• [学会発表] Ca2+依存性カルモジュリンキナーゼIIによるリン酸化を介した心血管TRPC6チャネル制御の分子基盤
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 第9回TRPチャネル研究会（生理研研究会）
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 細胞内Ca動態を介した心血管機能調節とその異常 －TRPチャネルを巡る話題を中心にー
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 島根大学医学部セミナー
  • 発表場所: 出雲
  • 招待講演
• [学会発表] A new experimental approach reveals a high Ca2+ sensitivity of TRPM4 channel and its significant implications in arrhythmogenicity.
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Yaopeng Hu, Yubin Duan, Kurahara Lin, Jun Ichikawa
  • 学会等名: The 37th Congress of the International Union of Physiological Sciences (IUPS2013)
  • 発表場所: Birmingham, UK
• [学会発表] ホスホイノシチド代謝に連関した平滑筋機能制御：最近の動向
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 第55回日本平滑筋学会シンポジウム
  • 発表場所: 旭川
• [学会発表] 心血管障害とTRPチャネル‐治療標的としての可能性
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2013
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Arrhythmic contribution of upregulated TRPM4 channel activity in stressed cardiomyocytes
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Yaopeng Hu, Yubin Duan, Kurahara Lin, Jun Ichikawa
  • 学会等名: The 11th Korea-Japan Joint Symposium of Brain Sciences, Cardiac and Smooth Muscle Sciences
  • 発表場所: Hamamatsu
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい不整脈基質候補分子TRPM4チャネルの催不整脈性の定量的検討
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 京都大学学際融合教育研究推進センター先端医工学研究ユニット交流会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい形質膜Ca2+ チャネル群TRP蛋白質を標的とした創薬可能性とその問題点
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 第33回日本眼薬理学会（
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Reno-pathogenic mutations and PKG-mediated phosphorylation alter
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Jun Ichikawa, Midori Nakagawa, Rin Kurahara, Yaopeng Hu
  • 学会等名: KPS-PSJ symposium (FAOPS Joint Symposium) “Mechanosensitive regulation of biological function: update”
  • 発表場所: Kagoshima
• [学会発表] Altered PIP2 sensitivity may underlie the arrhythmogenicity of mutant TRPM4 channel
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Hu Yaopeng, Yasushi Okamura, Masayuki X Mori.
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会総会・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [図書] TRPチャネルを介した心不整脈発生機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、胡 耀鵬
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 実験医学
• [図書] 眼科領域におけるTRPチャネルの生理・病態生理的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 日本眼薬理学会
• [図書] 実験医学 32巻4号 「TRPチャネルを介した心不整脈発生機序」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、胡耀鵬
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] The pathophysiological implications of TRP channels in cardiac arrhythmia. In:"Cardiac Arrhythmias - New Considerations-". (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue, Yubin Duan, Yaopeng Hu, Jun Ichikawa.
  • 総ページ数: 24
  • 出版者: InTech Review-Open Access Publisher, ISBN 978-953-51-0126-0. Ed.. Francisco R. Breijo-Marquez.
• [図書] Lipid-mediated mechanisms involved in the mechanical activation of TRPC6 and TRPV4 channels in the vascular tone regulation. In: "Mechanosensitivity in Cells and Tissues. Volume, No 6. -Mechanically Gated Channels and their regulation-" (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Inoue. Yaopeng Hu, Yubin Duan, Kyohei Itsuki
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer Verlag, Germany, eds. A. Kamkin & Kiseleva, Chapter 10, pp.281- 300,
• [備考] 個人ホームページ（福岡大学医学部生理学教室：井上隆司）
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/index-j.htm
• [備考] 福岡大学医学部生理学・個人HP
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/study2.html
• [備考] 福岡大学医学部生理学・大学院医学研究科細胞分子制御学HP
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/index-j.htm
• [備考]
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/index-j.htm