視床下部オレキシンを標的とした情動と糖代謝の連動的制御による糖尿病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24390056
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 笹岡 利安 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
• 研究分担者: 恒枝 宏史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661) ; 和田 努 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 講師 (00419334)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: オレキシン / 不眠 / うつ / ストレス / 日内リズム / インスリン抵抗性 / 糖代謝 / 肝糖新生 / ERストレス / 時計遺伝子

研究成果の概要

情動と中枢性糖代謝調節に関与するオレキシンが、2型糖尿病db/dbマウスと社会性敗北ストレス負荷マウスの糖代謝に及ぼす影響を検討した。db/dbマウスの活動期にオレキシンを脳室内投与すると、小胞体ストレス応答を改善し肝糖産生を抑制することで耐糖能が改善した。また、慢性的なうつ状態における耐糖能異常の防御にオレキシンが関与することを示した。オレキシン系は肝臓の糖新生を中枢性に制御する役割を果たしており、肥満およびうつに伴う耐糖能異常に対する重要な防御因子であることを明らかにした。以上より、オレキシン系の制御は、抗うつや快眠効果を伴った糖尿病の新しい時間治療法の開発に繋がる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Nighttime administration of nicotine improves hepatic glucose metabolism via the hypothalamic orexin system in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Nagata T, Fujita M, Kon K, Wu N, Takatsuki M, Yamaguchi K, Wada T, Nishijo H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157 号: 1 ページ: 195-206
  • DOI: 10.1210/en.2015-1488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Orexin regulates glucose homeodynamics with daily rhythm (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Orexin and Sleep. Springer International Publishing Switzerland 巻: 2015 ページ: 381-394
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 2 ページ: 459-470
  • DOI: 10.2337/db14-0695
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance induced by socialdefeat stress in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Sugawara C, Wada T, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Neuropeptides. 巻: (in press) 号: 3 ページ: 213-219
  • DOI: 10.1016/j.npep.2013.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rational design and synthesis of 4-substituted 2-pyridin-2-ylamides with inhibitory effects on SH2 domain-containing inositol 5'-phosphatase 2 (SHIP2). (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Y, Fujimura R, Tsuneki H, Wada T, Okamoto K, Gouda H, Hirono S, Sugimoto K, Matsuya Y, Sasaoka T, Toyooka N.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 62 ページ: 649-660
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH2-containing inositol 5'-phosphatase 2 (SHIP2) selectively impaired hypothalamic insulin signalling and regulation of food intake in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Y, Wada T, Soeda Y, Ishii Y, Sasahara M, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol. 巻: 25 号: 4 ページ: 372-382
  • DOI: 10.1111/jne.12014
  • 査読あり
• [雑誌論文] オレキシンによる代謝調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，笹岡利安
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 142 ページ: 316-317
  • NAID: 130003382540
• [雑誌論文] Role of orexin in the central regulation of glucose and energy homeostasis [Review] (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 59 号: 5 ページ: 365-374
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0030
  • NAID: 10030816218
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [学会発表] 視床下部オレキシンによる睡眠と糖代謝の連係調節の意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 視床下部オレキシンの「動的」血糖制御を標的とした糖尿病治療の新戦略． (2016)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 視床下部オレキシンによる自律神経系と小胞体ストレス応答を介したマウス肝糖産生の調節機構． (2015)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安，和田 努，恒枝宏史．
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] オレキシン系を標的とした生体リズム制御による2型糖尿病マウスの糖代謝改善効果． (2015)
  • 著者名/発表者名: 今 寛太，恒枝宏史，東海絵美，永田貴嗣，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第127回例会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-11-15
• [学会発表] Hypothalamic orexin as a chronotherapeutic target for type 2 Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Nagata T, Kon K, Wada T, Sasaoka T.
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 75th Scientific Sessions
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] 視床下部オレキシンによる加齢および肥満病態での脂肪組織機能の防御効果の解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 東海絵美，恒枝宏史，浅岡健広，今 寛太，髙橋佳佑，越田千晶，布目幸久，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 新規不眠症治療薬スボレキサントの時間治療による2型糖尿病マウスの糖代謝改善効果． (2015)
  • 著者名/発表者名: 今 寛太，恒枝宏史，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] ニコチン作用から見た視床下部オレキシン系の日内リズム調節が高血糖に及ぼすインパクト． (2015)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，永田貴嗣，藤田樹生，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 視床下部オレキシン系の動的血糖制御による抗糖尿病作用．. (2015)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会（シンポジウム）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ニコチン作用から見た視床下部オレキシン神経系を介する糖代謝リズム制御の意義． (2014)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，永田貴嗣，藤田樹生，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Nicotinic regulation of glucose metabolism via hypothalamic orexin system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 学会等名: International Society of Addiction Medicine (ISAM) World Congress in 2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-06
• [学会発表] Orexin regulates glucose metabolism under the control of circadian system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T.
  • 学会等名: Tokyo Translational Therapeutics Meeting: Homeodynamics in Clocks, Sleep and Metabolism
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-09-24
• [学会発表] 視床下部オレキシンによる糖代謝リズム調節を介したインスリン抵抗性の治療戦略． (2014)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [学会発表] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Tokai E, Takahashi K, Asaoka T, Wada T, Tsuneki H.
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] ニコチンは視床下部オレキシン神経系を介してマウス肝糖新生を抑制する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田貴嗣，恒枝宏史，東海絵美，藤田樹生，山口 薫，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 視床下部オレキシンによるマウス肝糖新生の概日リズムの調節機構の解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅岡健広，恒枝宏史，東海絵美，髙橋佳佑，中村優也，和田 努，笹岡利安．
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 2型糖尿病マウスでの視床下部オレキシンによる糖代謝改善効果． (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安，東海絵美，髙橋佳佑，浅岡健広，和田 努，恒枝宏史．
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Wake-active orexin system prevents hepatic insulin resistance via bidirectional regulation of hepatic glucose production in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Takahashi K, Asaoka T, Wada.T, Sasaoka T
  • 学会等名: Keystone Symposia: Challenges and Opportunities in Diabetes Research and Treatment
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] 2型糖尿病マウスでの視床下部オレキシンによる糖代謝改善効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安，東海絵美，髙橋佳佑，浅岡健広，和田 努，恒枝宏史
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 視床下部オレキシンの日内リズム制御による２型糖尿病マウスの肝糖代謝の改善効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，東海絵美，髙橋佳佑，浅岡健広，和田 努，笹岡利安
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 慢性的なうつに伴う糖代謝異常に対する視床下部オレキシン系の役割の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹岡利安，菅原千恵子，東海絵美，和田 努，恒枝宏史
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Hypothalamic orexin generates the circadian metabolic rhythm for maintaining glucose homeostasis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Wada T, Sasaoka T
  • 学会等名: The 36th Naito Conference on Molecular Aspects of Energy Balance and Feeding Behavior
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Hypothalamic orexin system protects against hepatic insulin resistance induced by chronic social defeat stress in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Tokai E, Sugawara C, Wada T, Tsuneki H
  • 学会等名: The 36th Naito Conference on Molecular Aspects of Energy Balance and Feeding Behavior
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Impact of hypothalamic orexin on hepatic insulin resistance induced by chronic social defeat stress in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Wada T, Tsuneki H
  • 学会等名: The 12th Japan-Korea Diabetic Nephorpathy Seminar
  • 発表場所: Gyeongiu, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Role of orexin in the hypothalamic regulation of energy homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T
  • 学会等名: 2013 International Conference on Diabetes and Metabolism and 5th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] オレキシン欠損マウスにおいて血糖値の日内リズムの調節が破綻する機序の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋佳佑，恒枝宏史，東海絵美，藤田樹生，浅岡健広，和田 努，笹岡利安
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第125回例会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 視床下部オレキシンによるうつに伴う糖代謝異常の防御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史，東海絵美，菅原千恵子，和田 努，笹岡利安
  • 学会等名: 第25回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 視床下部オレキシンの糖代謝リズム調節による2型糖尿病マウスの血糖改善効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史, 東海絵美, 高橋佳佑, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第24回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] 視床下部オレキシンの欠損によるマウス肝臓の小胞体ストレス応答機構の障害を介した糖産生調節の異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東海絵美, 恒枝宏史, 中村優也, 藤田樹生, 高橋佳佑, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] うつによるインスリン抵抗性に対する防御機構としの視床下部オレキシンの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 恒枝宏史, 菅原千恵子, 東海絵美, 藤田樹生, 和田努, 笹岡利安
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Hypothalamic orexin deficiency causes age-related insulin resistance viaenhancement of ER stress in the liver of mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Tokai E, Nakamura Y, Fujita M, Wada T, Tsuneki H
  • 学会等名: American Diabetes Association 72th Scientific Sessions
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
• [学会発表] Hypothalamic orexin system regulates daily rhythm of glucose metabolism in the liver of mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Takahashi K, Nakamura Y, Wada T, Sasaoka T
  • 学会等名: Keystone Symposia : Aging and Disease of Ageing
  • 発表場所: Tokyo
• [備考] 富山大学 大学院医学薬学研究部（薬学系） 病態制御薬理学研究室
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html
• [備考] 体内リズムが糖尿病を防ぐ機構解明
  • URL: https://www.u-toyama.ac.jp/outline/publicity/pdf/2014/32.pdf
• [備考] 富山大学 大学院医学薬学研究部（薬学系） 病態制御薬理学研究室
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html