自然免疫応答を制御するヘムーＢａｃｈ遺伝子ネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 24390066
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00250738)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2012年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: ヘム / 免疫 / Bリンパ球 / マクロファージ / 転写因子

研究成果の概要

本研究では、ヘムによる免疫応答の制御機構を解明することを目指した。死細胞などから放出されるヘムはヘモペキシンに結合して肝臓へ運搬され、分解される。組み換えヘモペキシンの発現精製系を確立し、ヘモペキシンにより運搬されるヘムが、細胞内Bach1の量を制御することを証明した。Bach2 がBリンパ球において、細胞周期関連遺伝子、アポトーシス関連遺伝子、サイトカインやケモカインとその受容体の遺伝子、代謝酵素遺伝子、鉄代謝・輸送系遺伝子など、実に多彩な遺伝子群を直接制御することを見いだした。また鉄代謝マクロファージの分化をヘムとBach1が形成する制御系が調節することを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Bach1 deficiency and accompanying overexpression of heme oxygenase-1 do not influence aging or tumorigenesis in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Brydun A, Itoh-Nakadai A, Sun J, and Igarashi K
  • 雑誌名: Oxid. Med. Cell. Longev. 巻: 2014 ページ: 757901-757901
  • DOI: 10.1155/2014/757901
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hemopexin-dependent heme uptake via endocytosis regulates the Bach1 transcription repressor and heme oxygenase gene activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hada, H., Shiraki, T., Watanabe-Matsui, M., and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: in press 号: 7 ページ: 2351-2360
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.02.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme-Mediated SPI-C Induction Promotes Monocyte Differentiation into Iron-Recycling Macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haldar, M., Kohyama, M., So, A.Y., Kc, W., Wu, X., Briseno, C.G., Satpathy, A.T., Kretzer, N.M., Arase, H., Rajasekaran, N.S., Wang, L., Egawa, T., Igarashi, K., Baltimore, D., Murphy, T.L., and Murphy, K.M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 156 号: 6 ページ: 1223-1234
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wearing red for signaling: the heme-Bach axis in heme metabolism, oxidative stress response and iron immunology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, and Watanabe-Matsui M.
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med. 巻: 232 ページ: 229-253
  • NAID: 130004460119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between BACH2 expression and clinical prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, S., Fukuhara, N., Katsushima, H., Takahashi, T., Yamamoto, J., Yokoyama, H., Sasaki, O., Fukuhara, O., Nomura, J., Ishizawa, K., Ichinohasama, R., Muto, A., Igarashi, K., and Harigae, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 4 ページ: 437-444
  • DOI: 10.1111/cas.12361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bach2 represses effector programmes to stabilize Treg-mediated immune homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Roychoudhuri, R., Hirahara, K., Mousavi, K., Clever, D., Klebanoff, C. A., Bonelli, M., Sciume, G., Zare, H., Vahedi, G., Dema, B., Yu, Z., Liu, H., Takahashi, H., Rao, M., Muranski, P., Crompton, J. G., Punkosdy, G., Muto, A., Igarashi, K., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 498 号: 7455 ページ: 506-510
  • DOI: 10.1038/nature12199
  • 査読あり
• [雑誌論文] BACH2 mediates negative selection and p53-dependent tumor suppression at the pre-B cell receptor checkpoint. (2013)
  • 著者名/発表者名: Swaminathan, S., Huang, C., Geng, H., Chen, Z., Harvey, R., Kang, H., Ng, C., Titz, B., Hurtz, C., Sadiyah, M. F., Nowak, D., Thoennissen, G. B., Rand, V., Graeber, T. G., Koeffler, H. P., Carrooll, W. L. Willman, C. L., Hall, A. G., Igarashi, K., Melnick, A. and Muschen, M.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 19 号: 8 ページ: 1014-1022
  • DOI: 10.1038/nm.3247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach2 maintains T cells in a naive state by suppressing effector memory-related genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukumo, S., Unno, M., Muto, A., Takeuchi, A., Kometani, K., Kurosaki, T., Igarashi, K., Saito, T
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 110 号: 26 ページ: 10735-40
  • DOI: 10.1073/pnas.1306691110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-&βinduces transcription factors MafK and Bach1 to suppress expression of the heme oxygenase-1 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okita Y, Kamoshida A, Suzuki H, Itoh K, Motohashi H, Igarashi K, Ogami T, Koinuma D, Kato M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 28 ページ: 20658-20667
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.450478
  • NAID: 120007136878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription repressor Bach2 is required for pulmonary surfactant homeostasis and alveolar macrophage function (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Ebina-Shibuya R, Itoh-Nakadai A, Muto A, Shima H, Saigusa D, Aoki J, Ebina M, Nukiwa T, Igarashi K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 11 ページ: 2191
  • DOI: 10.1084/jem.20130028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the SUMO modification system is required for the accumulation of RAD51 at sites containing DNA damage (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Suzuki H, Sun J, Kono K, Shi L, Kinomura A, Horikoshi Y, Ikura T, Ikura M, Kanaar R, Igarashi K, Saitoh H, Kurumizaka H, Tashiro S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 126 ページ: 5284-5292
  • DOI: 10.1242/jcs.133744
  • 査読あり
• [雑誌論文] BTB and CNC Homolog 1 (Bach1) Deficiency Ameliorates TNBS Colitis in Mice: Role of M2 Macrophages and Heme Oxygenase-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Harusato, A. Naito, Y. Takagi, T. Uchiyama, K. Mizushima, K. Hirai, Y. Higashimura, Y. Katada, K. Handa, O. Ishikawa, T. Yagi, N. Kokura, S. Ichikawa, H. Muto, A. Igarashi, K. Yoshikawa, T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 号: 4 ページ: 740-753
  • DOI: 10.1097/mib.0b013e3182802968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach1 is critical for the transformation of mouse embryonic fibroblast by RasV12 and maintains ERK signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanome A, Brydoun A, Matsumoto M, Ota K, Funayama R, Nakayama K, Ono M, Shiga K, Kobayashi T, Igarashi K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 27 ページ: 3231-3245
  • DOI: 10.1038/onc.2012.336
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of Bach2 in the development of alveolar macrophage. (2015)
  • 著者名/発表者名: R. Shibuya, K. Igarashi
  • 学会等名: Keystone Symposia meeting on Dendritic Cells and Macrophages Reunitd
  • 発表場所: Fairmont The Queen Elizabeth （カナダ、モントリオール）
  • 年月日: 2015-03-08 – 2015-03-13
• [学会発表] Local synthesis of S-adenosylmethionine for local consumption: how metabolism is coupled with epigenomic regulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 5th Meeting of the Asian Forum of Chromosome and Chromatin Biology
  • 発表場所: Jawaharlal Nehru Center for Advanced Scientific Research （インド、バンガロール）
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-18
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of Bach2 in the function and development of alveolar macrophages and pulmonary homeostasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: SHIBUYA Risa, IGARASHI Kazuhiko
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] The transcription repressor Bach2 collaborates with EBF1 to promote B cell development by curbing myeloid program. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ari Itoh-Nakadai, Yuki Sato, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] The heme-Bach1 pathway regulates the adaptive erythropoiesis under iron deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ヘムによる天然変性タンパク質Bach2の制御 Heme regulates intrinsically disorder protein Bach2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Watanabe-Matsui, Kazutaka Murayama, Toshitaka Matsui, Masao Ikeda-Saito, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ヘムーBach1経路による遺伝子発現調節と鉄欠乏への適応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第38回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] Hemopexin-dependent heme uptake through endocytosis regulates Bach1 transcriptional activity of cellular stress responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: H.Hada., T.Shiraki.,M.Watanabe-Matsui.,K.Igarashi.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting Metabolic Sgnaling & Disease: From Cell to Ofganism
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, U.S.A.
• [学会発表] Heme as a signaling molecule for globin gene regulation and iron homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: M.Kobayashi., H.Hada., A.Muto.,H.Harigae. K.Igarashi.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting Metabolic Sgnaling & Disease: From Cell to Ofganism
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, U.S.A.
  • 招待講演
• [学会発表] Demarcation of B and myeloid cells by the heme-binding transcription repressors Bach1 and Bach2. (2013)
  • 著者名/発表者名: A.Itoh-Nakadai., Y.Miura., A.Muto., K.Igarashi.
  • 学会等名: Cell Symposia Immunometabolism:from Mechanisms to Therapy
  • 発表場所: Sheraton Centre Tronto Hotel, Canada
• [学会発表] ヘムによる遺伝子発現の制御と免疫への関与
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第10回Future of Atherosclerosis,Hypertension and Diabetes Mellitus(FATDM)
  • 発表場所: 山の上ホテル別館（東京都千代田区）
  • 招待講演
• [学会発表] The heme-bach1 axis orchestrates the adaptive gene responeses during iron-deficient anemia.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 筑波大学グローバル教育院World Science Leaders' Seminar
  • 発表場所: 筑波大学（茨城県つくば市）
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/