ストレス応答シグナルによる染色体安定性保持機構と癌におけるその破綻

• 研究課題/領域番号: 24390079
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2012年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: ストレス応答 / p38 / JNK / p53 / 中心体 / MAPキナーゼ / MKK4 / がん / PLK / シグナル伝達 / SAPK

研究成果の概要

本研究では、DNA損傷等のストレス刺激によって活性化される2つのシグナル伝達経路、即ち、ストレス応答MAPK経路とp53経路が、協調してPLK4の活性を制御しており、ストレス環境下で中心体の複製を停止させて、染色体の安定性を保持する機能を持つことを明らかにした。さらに癌細胞で高率に観察されるMKK4（ストレス応答MAPKK）およびp53の機能欠損変異によって、中心体複製調節機構が破綻し、染色体の倍数体異常が惹起されることを見出した。本研究により、MKK4がストレス環境下でp53と協調して機能し、中心体の過剰複製と染色体不安定性を防御する新たなタイプの癌抑制遺伝子であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Spatio-temporal dynamics and mechanisms of stress granule assembly (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ohshima, Kyoko Arimoto-Matsuzaki, Taichiro Tomida, Mutsuhiro Takekawa, and Kazuhisa Ichikawa
  • 雑誌名: PLOS Computational Biology 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MCRIP1, an ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-mesenchymal transition by regulating the co-repressor CtBP (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ichikawa, Yuji Kubota, Takanori Nakamura, Jane S. Weng, Taichiro Tomida, Haruo Saito and Mutsuhiro Takekawa
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 58 号: 1 ページ: 35-46
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M., Tokunaga, F. and Fukai, S.
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 22 号: 3 ページ: 222-229
  • DOI: 10.1038/nsmb.2970
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ストレス応答MAPK経路およびp53による中心体複製の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武川 睦寛
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 666-670
  • NAID: 40020254489
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞質内ストレス顆粒の形成と細胞生存への寄与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松崎（有本）京子, 武川 睦寛, 斎藤 春雄
  • 雑誌名: 放射線生物学 巻: 49 ページ: 248-262
  • NAID: 40020222344
• [雑誌論文] SAPK pathways and p53 cooperatively regulate PLK4 activity and centrosome integrity under stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1775-1775
  • DOI: 10.1038/ncomms2752
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38とそのカスケード (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田 裕二
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 657-660
• [雑誌論文] Ras/MAPK症候群および孤発性癌で認められるMEK遺伝子変異体の異常活性化機構と疾患発症メカニズムの解明. (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田 祐二
  • 雑誌名: 生物物理化学 巻: 57 ページ: 21-21
• [雑誌論文] SAPK pathways and p53 cooperatively regulate PLK4 activity and centrosome integrity under stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Takanori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The temporal pattern of stimulation determines the extent and duration of MAPK activation in a Caenorhabditis elegans sensory neuron (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomida, T., Oda, S., Takekawa, M., Iino, Y., and Saito, H
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 5 号: 246 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1126/scisignal.2002983
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞内シグナル伝達と分子標的薬剤の作用機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村貴紀
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 38 ページ: 150-153
• [雑誌論文] ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質によるMAPキナーゼ経路の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 30 ページ: 72-79
• [雑誌論文] JNK/p38-AP1経路とストレス反応系 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村貴紀
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号 巻: 70 ページ: 218-224
• [学会発表] 恒常的活性型JNK変異体の生化学的解析とJNK新規基質分子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中 亮介、久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 平成26年度 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-to-mesenchymal transition (2015)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein midifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • 招待講演
• [学会発表] 癌およびRas/MAPK症候群におけるMEK変異体の異常活性化機構と抗癌剤抵抗性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武川 睦寛
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会（ワークショップ）
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] ERKシグナルの時空間制御異常による遺伝子発現プロファイルの変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田 裕二、武川 睦寛
  • 学会等名: 第３回修飾シグナル病若手ワークショップ
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-10-01
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced gene silencing during ep ithelial-to-mesenchymal transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Germ-line and somatic mutations of the MEK gene modulate its kinase activity in congenital Ras-MAPK syndromes and sporadic cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 第９回研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene regulation by controlling the co-repressor CtBP (2014)
  • 著者名/発表者名: Jane S. Weng, Kenji Ichikawa, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: International Student Forum
  • 発表場所: Odense, Denmark
  • 年月日: 2014-06-01 – 2014-06-05
• [学会発表] MEK mutations in congenital Ras-MAPK syndromes or sporadic cancers alter the MEK kinase activity and gene expression profiles (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所創立記念研究発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene regulation by controlling the co-repressor CtBP (2014)
  • 著者名/発表者名: Jane S. Weng, Kenji Ichikawa, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所創立記念研究発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene regulation by controlling the co-repressor CtBP (2014)
  • 著者名/発表者名: Jane S. Weng, Mutsuhiro Takekawa
  • 学会等名: 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] 癌およびRas/MAPK症候群におけるMEK変異体の異常活性化機構と抗がん剤抵抗性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武川 睦寛
  • 学会等名: 日本薬学会134年会シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of human MAPK pathways and its failure in cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takekawa, Mutsuhiro
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東大医科研(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] 癌および先天性Ras7MAPK症候群における変異型MEKの異常活性化メカニズムの解明と選択的阻害剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二
  • 学会等名: 平成24年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 2013-01-30
• [学会発表] MCRIP1, a novel substrate of ERK, mediates ERK-induced gene silencing during epithelial-to-mesenchymal transition (2013)
  • 著者名/発表者名: Takekawa, Mutsuhiro
  • 学会等名: The 20th East Asia Joint Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ERK基質分子MCRIP1による上皮間葉転換の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武川 睦寛
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会、シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ERK基質分子MCRIP1によるERK依存的ジーンサイレンシングと上皮間葉転換の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武川 睦寛
  • 学会等名: 第６５回日本細胞生物学会大会、シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] Centrosome integrity under stress is maintained by a network of PLK4, p53 and SAPK pathways恒常的活性型JNK変異体の生化学的解析と新規JNK基質分子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Takanori
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ストレス環境下における PLK4、p53、SAPK 経路による中心体保持機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村 貴紀
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Centrosome integrity under stress is maintained by a network of PLK4, p53 and SAPK pathways (2013)
  • 著者名/発表者名: Takanori, Nakamura
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 「Ras/MAPK症候群」および「孤発性癌」で認められる MEK遺伝子変異体の異常活性化機構と疾患発症メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田 裕二
  • 学会等名: 第64回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 新規ERK基質分子MCRIP1によるERK依存的ジーンサイレンシングと上皮間葉転換の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 市川 研二
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 新規ERK基質分子MSP1はERKにより誘導されるEMTを阻害する (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Kenji
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会(ワークショップ)
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] 癌および先天性Ras/MAPK症候群におけるMEK変異体の異常活性化メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] 恒常的活性型JNK変異体の単離と新規基質分子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中亮介
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] Feedback phosphorylation of MEK by activated MAPKs and its relationship to tumor development. (2012)
  • 著者名/発表者名: 西城伸之
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] MAPキナーゼシグナルによる細胞運命決定機構と癌におけるその破綻 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第67回病態生化学セミナー
  • 発表場所: 島根大学医学部(出雲)(招待講演)
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] 癌および先天性Ras/MAPK症候群におけるMEK変異体の異常活性化機構と特異的阻害剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二
  • 学会等名: 2012年度「修飾シグナル病」若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテルあかね(湯河原)
  • 年月日: 2012-10-03
• [学会発表] 出芽酵母を用いた機能的スクリーニング法による恒常的活性型JNK変異体の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中亮介
  • 学会等名: 2012年度「修飾シグナル病」若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテルあかね(湯河原)
  • 年月日: 2012-10-03
• [学会発表] A novel role of the stress-responsive MAPK pathways in preventing centrosome amplification and its failure in cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takekawa, Mutsuhiro
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 教育文化会館(札幌)(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Identification and functional analysis of a novel substrate for the stress responsive MAPKKK, MTK1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Takanori
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Identification and functional analysis of a novel substrate for the stress responsive MAPKKK. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Takanori
  • 学会等名: 平成24年度がん若手支援ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル(蓼科)
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] MAPキナーゼ情報伝達経路による細胞運命決定機構と癌におけるその破綻 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第5回Symphony
  • 発表場所: メトロポリタンエドモント(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-02
• [学会発表] A novel ERK substrate MSP1 regulates Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT). (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Kenji
  • 学会等名: 19th East Asia Joint Symposium
  • 発表場所: 韓国(ソウル)
  • 年月日: 2012-08-24
• [学会発表] Feedback phosphorylation of MEK by activated MAPKs and its relationship to tumor development (2012)
  • 著者名/発表者名: Saijyo, Nobuyuki
  • 学会等名: 19th East Asia Joint Symposium
  • 発表場所: 韓国(ソウル)
  • 年月日: 2012-08-24
• [学会発表] MAPキナーゼ・シグナル伝達システムの活性制御機構と癌におけるその破綻 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武川睦寛
  • 学会等名: 第63回日本電気泳動学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(那覇)(招待講演)
  • 年月日: 2012-08-21
• [学会発表] Regulation of cell-fate decisions by MAPK signaling pathways and its failure in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takekawa, Mutsuhiro
  • 学会等名: 名古屋大学グローバルCOEプログラム「キャンサーサイエンスコース」セミナー
  • 発表場所: 名古屋大学医学部(名古屋)(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-10
• [学会発表] ストレス応答MAPKKK, MTK1の新規基質分子の同定と機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村貴紀
  • 学会等名: 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学安田講堂(東京)
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] Regulation of cell-fate decisions by MAP kinase signaling pathways and its failure in cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takekawa, Mutsuhiro
  • 学会等名: 39th IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • 発表場所: 東大医科研(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] 癌遺伝子Rasの新たな発癌機構 蛋白質SUMO化による細胞増殖ERKシグナル制御と癌におけるその破綻 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田裕二
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: みやこめつせ(京都)
  • 年月日: 2012-04-14
• [学会発表] ストレス応答MAPキナーゼ経路の活性制御機構と疾患におけるその破綻
  • 著者名/発表者名: 武川 睦寛
  • 学会等名: 「ストレス応答制御に基づく次世代型健康寿命科学の研究拠点形成」シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Biochemical analyses of a constitutively active JNK mutant and its use for identification of novel JNK substrates
  • 著者名/発表者名: 中 亮介
  • 学会等名: 平成25年度 がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 長野
• [学会発表] 恒常的活性型JNK変異体の生化学的解析と新規JNK基質分子の同定
  • 著者名/発表者名: 中 亮介
  • 学会等名: 第13回 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ストレス環境下における中心体数と染色体安定性の保持機構
  • 著者名/発表者名: 中村 貴紀
  • 学会等名: 第2 回修飾シグナル病若手ワークショップ
  • 発表場所: 群馬
• [学会発表] 恒常的活性型JNK変異体の生化学的解析と新規JNK基質分子の同定
  • 著者名/発表者名: 中 亮介
  • 学会等名: 「修飾シグナル病」第3回領域推進会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 癌および先天性Ras/MAPK 症候群におけるMEK 遺伝子変異体の異常活性化メカニズムと疾患発症機構の解明
  • 著者名/発表者名: 久保田 裕二
  • 学会等名: 第2 回修飾シグナル病若手ワークショップ
  • 発表場所: 群馬
• [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene regulation by controlling the co-repressor CtBP
  • 著者名/発表者名: Weng, Jane
  • 学会等名: 第３回修飾シグナル病公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [図書] Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Mutsuhiro Takekawa and Yuji Kubota
  • 出版者: Springer
• [図書] 実験医学増刊「シグナル伝達研究最前線2012-翻訳後修飾, 解析技術, 疾患との連関から創薬応用まで-」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 分子シグナル制御分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/Top.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/Top.html