熱ショック因子の活性調節による蛋白質ホメオスタシス容量の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24390081
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 中井 彰 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252516)
• 研究分担者: 藤本 充章 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80359900) ; 林田 直樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40420517) ; 瀧井 良祐 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00419558)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2012年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 熱ショック / 転写 / クロマチン / プロテオスタシス / リン酸化 / 蛋白質 / ホメオスタシス / 転写因子 / リン酸

研究成果の概要

細胞内蛋白質のミスフォールディングに対する緩衝作用の容量はプロテオスタシス容量とよばれ、その減少は老化と関連する神経変性疾患群やがんの発症と関連している。プロテオスタシス容量の主要な調節機構の一つが熱ショック応答であり、それを転写レベルで制御するのが一群の熱ショック因子（HSF）である。本研究では、常にDNAに結合するHSF4の活性がリン酸化によって調節される仕組みの一端を明らかにし、プロテオスタシス容量が生理的条件下でHSF4の化学修飾により調節されることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] ATF1 modulates the heat shock response by regulating the stress-inducible HSF1-transcription complex (2015)
  • 著者名/発表者名: R. Takii, M. Fujimoto, K. Tan, E. Takaki, N. Hayashida, R. Nakato, K. Shirahige, and A. Nakai
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 号: 1 ページ: 11-25
  • DOI: 10.1128/mcb.00754-14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial SSBP1 protects cells from proteotoxic stresses by potentiating stress-induced HSF1 transcriptional activity (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Tan, M. Fujimoto, R. Takii, E. Takaki, N. Hayashida, and A. Nakai
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6580-6580
  • NAID: 120005822836
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of heat shock factor 1 in neuronal response to fetal environmental risks and its relevance to brain disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Hashimoto-Torii, M. Torii, M. Fujimoto, A. Nakai, R. El Fatimy, V. Mezger, M. J. Ju, S. Ishii, S. Chao, K. J. Brennand, F. H. Gage, and P. Rack
  • 雑誌名: Neuron 巻: 82 号: 3 ページ: 560-572
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heat shock factor 1 is required for migration and invasion of human melanoma in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakamura, M. Fujimoto, S. Fukushima, A. Nakamura, N. Hayashida, R. Takii, E. Takaki, A. Nakai, M. Muto
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 354 号: 2 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.08.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 熱ショック因子によるプロテオスタシス制御と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、中井 彰
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 33 ページ: 706-710
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation profiling in cultured eutopic and ectopic endometrial stromal cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamagata, K. Nishino, E. Takaki, S. Sato, R. Maekawa, A. Nakai, and N. Sugino
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis reveals a potential mechanism for the pathogenesis and development of uterine leiomyomas (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Maekawa, S. Sato, Y. Yamagata, H. Asada, I. Tamura, L. Lee, M. Okada, H. Tamura, E. Takaki, A. Nakai, and N. Sugino
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • NAID: 120005652007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regeneration of injured skeletal muscle in heat shock transcriptional factor 1-null mice (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Nishizawa, T. Koya, Y. Ohno, A. Goto, A. Ikuita, M. Suzuki, T. Ohira, T. Egawa, A. Nakai, T. Sugiura, Y. Ohira, T. Yoshioka, M. Beppu, and K. Goto
  • 雑誌名: Physiol. Rep. 巻: 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 prevents interaction between CHIP and HERG proteins to facilitate maturation of wild-type and mutant HERG proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: C. Iwai, P. Li, Y. Kurata, Y. Hoshikawa, K. Morikawa, N. Maharani, K. Higaki, T. Sasano, T. Notsu, Y. Ishido, J. Miake, Y. Yamamoto, Y. Shirayoshi, H. Ninomiya, A. Nakai, S. Murata, A. Yoshida, K. Yamamoto, M. Hiraoka, and I. Hisatome
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 100 ページ: 520-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chicken IL-6 is a heat-shock gene (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Prakasam, M. Fujimoto, R. Takii, N. Hayashida, E. Takaki, K. Tan, F. Wu, S. Inouye, and A. Nakai
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 ページ: 3541-3547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock transcription factor 1-deficiency attenuates overloading-associated hypertrophy of mouse soleus muscle (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Koya, S. Nishizawa, Y. Ohno, A. Goto, A. Ikuita, M. Suzuki, T. Ohira, T. Egawa, A. Nakai, T. Sugiura, Y. Ohira, T. Yoshioka M. Beppu, and K. Goto
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor 1 accelerates hepatocellular carcinoma development by activating nuclear factor κB/ mitogen-activated protein kinase (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Chuma, N. Sakamoto, A. Nakai, S. Hige, M. Nakanishi, M. Natsuizaka, G. Suda, T. Sho, K. Hatanaka, Y. Matsuno, H. Yokoo, T. Kamiyama, A. Taketomi, G. Fujii, K. Tashiro, Y. Hikiba, M. Fujimoto, M. Asaka, and S. Maeda
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 272-281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamine protects intestinal barrier function of colon epithelial cells from ethanol by modulating Hsp70 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Akagi, M. Ohno, K. Matsubara, M. Fuiimoto, A. Nakai, and S. Inouye
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 91 ページ: 104-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Kondo, M. Katsuno, H. Adachi, M. Minamiyama, H. Doi, S. Matsumoto, Y. Miyazaki, M. Iida, G. Tohnai, H. Nakatsuji, S. Ishigaki, Y. Fujioka, H. Watanabe, F. Tanaka, A. Nakai, G. Sobue
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 ページ: 1405-1405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of heat shock protein 70 ameliorates ultraviolet-induced photokeratitis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: A. Lennikov, N. Kitaichi, S. Kase, K. Noda, Y. Horie, A. Nakai, S. Ohno, S. Ishida
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 14 ページ: 2175-2189
  • NAID: 120005228266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranylgeranylace tone suppresses noise-induced expression of proinflammatory cytokines in the cochlea. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamoto, T. Mikuriya, K. Sugahara, Y. Hirose, T. Hashimoto, H. Shimogori, R. Takii, A. Nakai, H. Yamashita
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 39 ページ: 270-274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Stat3 with HSF1 plays a critical role in G-CSF-induced cardio-protection against ischemia/reperfusion injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Ma, H. Gong, Z. Chen, Y. Liang, J. Yuan, G. Zhang, J. Wu, Y. Ye, C. Yang, A. Nakai, I. Komuro, J. Ge, Y. Zou
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: 52 ページ: 1282-1290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor 1 contributes to ischemia-induced angiogenesis by regulating the mobilization and recruitment of bone marrow stem/progenitor cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Kubo, T.-S. Li, H. Kurazurai, Y. Takemoto, M. Ohshima, Y. Yamamoto, A. Nishimoto, A. Mikamo, M. Fujimoto, A. Nakai, K. Hamano
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • NAID: 120006985399
  • 査読あり
• [雑誌論文] RPA assists HSF1 access to nucleosomal DNA by recruiting histone chaperone FACT. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Fujimoto, E. Takaki, R. Takii, K. Tan, R. Prakasam, N. Hayashida, S. Ieraura, T. Natsume, and A. Nakai
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 48 ページ: 182-194
  • 査読あり
• [学会発表] A mitochondrial protein accelerates the heat shock response (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: EMBO workshop: the regulation of aging and proteostasis
  • 発表場所: Maale Hachamisha, Israel
  • 年月日: 2015-02-15 – 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] 熱ショック応答によるミトコンドリア膜電位の維持 (2014)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 熱ショック因子HSF2は Set1/MLL複合体と相互作用する (2014)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、藤本充章、中井 彰
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 熱ショック転写因子はin vitro、in vivoにおいてヒトメラノーマ細胞の遊走能、浸潤能の維持に必要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村好貴、藤本充章、福島園子、中村有希子、中井彰、武藤正彦
  • 学会等名: 第９回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: マスカットキューブ（ 岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] 熱ショック応答とミトコンドリア (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、中井彰
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会シンポジウム「 細胞ストレス応答の病態と治療の新基軸」
  • 発表場所: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] HSF1-PARP相互作用がHSP70遺伝子座のクロマチン構成を調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、瀧井良祐、譚克、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ミトコンドリアタンパク質が熱ショック応答を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Epigenomic regulation of the HSF-transcription complexes under physiological and stressed conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: HSF Workshop
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-04-22 – 2014-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] HSF1-PARP13-PARP1複合体はHSP70誘導に必要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 転写研究会・転写サイクル・転写代謝システム共催「冬の若手ワークショップ2014」
  • 発表場所: 磯辺温泉(軽井沢)
• [学会発表] 認知症治療に向けた、病原性タウ蛋白質の凝集抑制への熱ショック因子の応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹
  • 学会等名: 第13回国際バイオテクノロジー展／技術会議 アカデミックフォーラム「創薬ツール」
  • 発表場所: 東京ビッグサイト(東京)
• [学会発表] 熱ショック応答におけるエピゲノム制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜）
  • 招待講演
• [学会発表] PARP13はHSF1を介するHSP70誘導に必要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、高木栄一、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] Heat shock induces expression of pyrogenic cytokines in avian cells whereas it suppresses in mammalian cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ramachandran Prakasam, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, Ke Tan, Sachiye Inouye, and Akira Nakai
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜）
• [学会発表] 熱ショック因子HSF1によるヘムオキシゲナーゼ１の発現調節の修飾 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上幸江、藤本充章、譚克、中井彰、赤木玲子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜）
• [学会発表] p300/CBP は回復期におけるHSF1活性を調節する (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜）
• [学会発表] 熱ショック因子HSF4のターゲット遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木栄一、藤本充章、林田直樹、瀧井良祐、Prakasam Ram、譚克、伍方緒、中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] 熱ショック因子 HSF2 はクロマチンを弛緩する (2013)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] The heat shock response is modulated by ATF1/CREB members. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [学会発表] ATF1/CREM/CREB modulates HSF1 activity during heat shock by regulating stress-inducible transcription complex formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Takii, Mitsuaki Fujimoto, Eiichi Takaki, Ke Tan, Ram Prakasam, Naoki Hayashida, and Akira Nakai
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [学会発表] HSF1-dependent nuclear translocation of mitochondria single-strand DNA-binding protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Ke Tan, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Eiichi Takaki, Ram Prakasam, Naoki Hayashida, and Akira Nakai
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [学会発表] 熱ショック応答の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 第8回臨床ストレス応答学会 シンポジウム「 細胞ストレス応答の分子機構と疾患病態」
  • 発表場所: 信州大学(松本)
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 新学術領域研究「転写代謝」若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテル鬼怒川御苑 (日光)
• [学会発表] 温熱適応のしくみから迫る老化と病気 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 温泉療法医会中国四国地方会
  • 発表場所: サンポートホール高松 (高松)(招待講演)
  • 年月日: 2012-11-25
• [学会発表] Constitutive heat shock factor access to nucleosoma1 DNA regulates proteostasis capacity and tumorigenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: Mini-symposium on "Stress Signals & Responses"
  • 発表場所: Turku, Finland(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-27
• [学会発表] Heat shock factors and cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology & The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • 発表場所: Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)(招待講演)
• [学会発表] Heat shock factors negatively regulate the inflammatory response. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, and Mitsuaki Fujimoto
  • 学会等名: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology & The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • 発表場所: Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)(招待講演)
• [学会発表] 熱ショック応答とがん (2012)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌 (札幌)(招待講演)
• [学会発表] アノールトカゲHSF遺伝子群の分子クローニングと機能進化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松浦優基、藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、牧野能士、河田雅圭、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
• [学会発表] 熱ショック因子HSF2はWD40蛋白質と相互作用する (2012)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
• [学会発表] 熱ショック因子HSF4のリン酸化を増強する因子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高木栄一、林田直樹、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
• [学会発表] HSF1-RPA複合体は腫瘍形成に必要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
• [学会発表] HSF1-ATF1を介するp300/CBPのリクルートはクロマチン弛緩に必要ない (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
• [学会発表] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡)
• [図書] Analysis of the heat shock factor complex in mammalian HSP70 promoter in Methods Mol. Biol. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Takii R, Hayashida N, Nakai A
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: Human Press
• [備考]
  • URL: http://ds22.cc.yamaguchi-u.ac.jp/-seika2
• [産業財産権] HSF1とRPA1との相互作用阻害ペプチド (2012)
  • 発明者名: 中井 彰、藤本充章
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権番号: 2012-152395
  • 出願年月日: 2012-07-06