中皮細胞の発がん機構解析による予防基盤の形成

• 研究課題/領域番号: 24390094
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 豊國 伸哉 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90252460)
• 研究分担者: 赤塚 慎也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40437223) ; 岡崎 泰昌 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30403489)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2012年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 中皮腫 / アスベスト / 鉄 / マイクロアレイ解析 / 酸化ストレス / 予防

研究成果の概要

中皮腫の発生機構をラット腹腔内にアスベストを投与するモデルを使用して解析し、ヒト中皮腫に酷似した遺伝子変化をきたすこと、局所の鉄過剰が主要な病態であることを明らかにした。鉄キレート剤デフェラシロクスの予防投与により、予後の比較的よい上皮型中皮腫の割合が有意に増加することを明らかにした。さらに、肉腫型中皮腫を規定し、中皮腫細胞の増殖に重要な遺伝子として、結合組織成長因子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Iron as a major targetable pathogenesis of asbestos-induced mesothelial carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 雑誌名: Redox Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1179/1351000213y.0000000075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rat model demonstrates a high risk of tremolite but a low risk of anthophyllite for mesothelial carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aierken D, Okazaki Y, Chew SH, Sakai A, Wang Y, Nagai H, Misawa N, Kohyama N and Toyokuni S.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 76 ページ: 149-160
  • NAID: 120005385259
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histological detection of catalytic ferrous iron with the selective turn-on fluorescent probe RhoNox-1 in a Fenton reaction-based rat renal carcinogenesis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mukaide T, Hatori Y, Misawa N, Funahashi S, Jiang L, Hirayama T, Nagasawa H,Toyokuni S
  • 雑誌名: Free Radic Res. 巻: 48 号: 9 ページ: 990-5
  • DOI: 10.3109/10715762.2014.898844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor and β-catenin constitute an autocrine loop for activation in rat sarcomatoid mesothelioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang L, Yamashita Y, Chew SH, Akatsuka S, Ukai S, Wang S, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 233 号: 4 ページ: 402-414
  • DOI: 10.1002/path.4377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production (2013)
  • 著者名/発表者名: S. H. Chew, Y. Okazaki, H. Nagai, N. Misawa, S. Akatsuka, K. Yamashita, L. Jiang, Y. Yamashita, M. Noguchi, K. Hosoda, Y. Sekido, T. Takahashi, S. Toyokuni
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35(1) 号: 1 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metamorphosis of mesothelial cells with active horizontal motility in tissue culture (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Chew SH, Okazaki Y, Funahashi S, Namba T, Kato T, Enomoto A, Jiang L, Akatsuka S, Toyokuni S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 1144-1144
  • DOI: 10.1038/srep01144
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD146 and insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3 predict prognosis of asbestos-induced rat mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Tsujimura T, Toyokuni S et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 8 ページ: 989-995
  • DOI: 10.1111/cas.12185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotoxicity and carcinogenicity risk of carbon nanotubes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 雑誌名: Adv Drug Deliver Rev. 巻: 65 号: 15 ページ: 2098-2110
  • DOI: 10.1016/j.addr.2013.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of two distinct methods to quantify the uptake of crocidolite fibers by mesothelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Nagai H, Kondo Y, Misawa N and Toyokuni S.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 53 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.3164/jcbn.12-104
  • NAID: 130004879337
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deferasirox induces mesenchymal-epithelial transition in crocidolite-induced mesothelila carcinogenesis in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Okazaki Y, Chew SH, Misawa N, Yasui H and Toyokuni S.
  • 雑誌名: Cance Prev Res. 巻: 6 号: 11 ページ: 1222-1230
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-13-0244
  • 査読あり
• [雑誌論文] “Intraperitoreal Administration of Tangled Multiwall Carbon Nanotubes of 15 nm in Diameter Does Not Induce Mesothelial Carcinogenesis in Rats” (2013)
  • 著者名/発表者名: H.Nagai
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 63 号: 9 ページ: 457-462
  • DOI: 10.1111/pin.12093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct affinity of nuclear proteins to the surface of chrysotile and crocidolite (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubo Y Takenaka H, Nagai H, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 51 号: 3 ページ: 221-226
  • DOI: 10.3164/jcbn.12-39
  • NAID: 130004466700
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron overload signature in chrysotile-induced malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiang L, Akatsuka S, Nagai H, Chew SH, Ohara H, Okazaki Y, Yamashita Y, Yoshikawa Y, Yasui H, Ikuta K, Sasaki K, Kohgo Y, Hirano S, Shinohara Y, Kohyama N, Takahashi T, Toyokuni S.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 228 号: 3 ページ: 366-77
  • DOI: 10.1002/path.4075
  • 査読あり
• [学会発表] アスベストによる中皮腫発がん機構の解明からナノマテリアルのリスク評価へ シンポジウム１：環境発がんのリスク評価における病理学の貢献 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第６０回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 国立劇場おきなわ（沖縄県浦添市）
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素と鉄の親和性：鉄過剰と発がん「レドックスシンポジウム： 酸素生物学の誕生」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 日本学術振興会170委員会：レドックス・ライフイノベーション「レドックスシンポジウム： 酸素生物学の誕生」
  • 発表場所: 名古屋大学ＥＳ総合館 ＥＳホール（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム：ゲノム制御から見た環境発がん：中皮腫発癌機構解明 とその予防への挑戦 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] CTGF(CCN2)とベータカテニンはラット肉腫型中皮腫においてautocrine loopを形成する (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉、蒋 麗、岡崎泰昌、赤塚慎也
  • 学会等名: 第５回JMIG研究会
  • 発表場所: 京都私学会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-09-20
• [学会発表] シンポジウム１「鉄と腫瘍」 過剰鉄 による発がん機構の解明からその予防へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉、蒋 麗、岡崎泰昌、赤塚慎也
  • 学会等名: 第３８回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] アスベスト発がんと過剰鉄：動物発がんから発症予防へ 2学会合同シンポジウム：アスベスト問題：予防・診断・治療を科学する (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第87回日本産業衛生学会・第84回日本衛生学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] 発がん要因としての酸化ストレス シンポジウム１：腫瘍病理学の真髄 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Invited lecture 2: Role of iron in carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: Society for Free Radical Research India Annaul Meeting
  • 発表場所: Lonavala, India
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer as a ferrotoxic disease. Symposium 1: Redox-active ion in disease pathology and treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of the Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] Critical factors in multi-walled carbon nanotubes in mesothelial carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: The 46th Fullerenes-Nanotubes-Graphene General Symposium.
  • 発表場所: The University of Tokyo, Ito International Research Cencer, Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer as a ferrotoxic disease: what we have learned from animal studies towards its prevention. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S, Jiang L, Okazaki Y and Akatsuka S.
  • 学会等名: International BioIron Society (IBIS) Biennial Meeting
  • 発表場所: London, UK
• [学会発表] Deferasirox promotes mesenchymal-epithelial transition in crocidolite-induced mesothelial carcinogenesis in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Okazaki Y, Ishihara T, Chew SH, Misawa N, Yasui H and Toyokuni S.
  • 学会等名: 6th Joint Meeting of the Societies for Free Radical Research Australasia and Japan
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Plenary talk 2. Role of iron in carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: 6th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research Asia
  • 発表場所: Tao-Yuan, Taiwan
  • 招待講演
• [学会発表] Critical factors in multi-walled carbon nanotubes for mesothelial carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S, Nagai H, Okazaki Y, Chew SH, Akatsuka S, Jiang L and Ichihara G.
  • 学会等名: 6th International Symposium on Nanotechnology, Occupational and Environmental Health.
  • 発表場所: Nagoya Congress Center, Nagoya
• [学会発表] Deferasirox induces mesenchymal-epithelial transition in crocidolite-induced mesothelial carcinogenesis in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Okazaki Y, Chew SH, Misawa N, Yasui H and Toyokuni S.
  • 学会等名: 20th Annaul Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: San Antonio, USA
• [学会発表] 酸化ストレスによるゲノム変化と発がん シンポジウム２：細胞ストレス応答の破綻と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉、蒋 麗、岡崎泰昌、山下依子、赤塚慎也
  • 学会等名: 第１０２回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館、札幌
• [学会発表] Iron overload signature in chrysotile-induced malignant mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: 蒋 麗、豊國伸哉
  • 学会等名: 第66回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: ウインクあいち、名古屋市
• [学会発表] ナノ材料（ＣＮＴ）の物性と発がん性 シンポジウム４：ナノマテリアルの評価開発手法における今後の課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第４０回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ 国際会議場、千葉市
  • 招待講演
• [学会発表] 多層カーボンナノチューブの発がん性を決定する物性因子の発見 シンポジウムI：「アイデア」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第３６回日本がん疫学・分子疫学研究会
  • 発表場所: 岐阜大学サテライトキャンパス、岐阜市
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム１：環境物質による発がんリスクとその予防 「アスベスト発がん機構の解明から早期発見・予防への展開」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第20回日本がん予防学会
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念館、東京都
• [学会発表] シンポジウム：老化と酸化ストレス、そして、再生へ「酸化ストレスと老化の新たな展開」 酸化ストレスと発がんから老化を考える (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第28回老化促進モデルマウス（ＳＡＭ）研究協議会
  • 発表場所: 愛知学院大学、名古屋市
  • 招待講演
• [学会発表] ラットのアスベスト誘発中皮腫発がんモデルにおいてDeferasirox投与は間葉上皮移 行を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉、永井裕崇、岡崎泰昌、周 珊瑚、赤塚慎也
  • 学会等名: 第２８回発癌病理研究会
  • 発表場所: ユインチホテル南城、南城市
• [学会発表] ラットのアスベスト誘発中皮腫発がんモデルにおいてDeferasirox投与は 間質上皮移行を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉、永井裕崇、岡崎泰昌、周 珊瑚、三澤伸明、安井裕之
  • 学会等名: 第３７回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 発表場所: JA共済ビル・カンファレンスホール、東京都
• [学会発表] シンポジウム：がん研究とモデル動物（モデレーター、座長） モデル動物から明らかになった過剰鉄と発がんの親和性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
• [学会発表] シンポジウム１ 細胞ストレス応答の分子機構と疾患病態：酸化ストレスによる発がん機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第8回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 信州大学、松本市
  • 招待講演
• [学会発表] Iron, cancer and longevity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: Conference on healthy aging in Asia 2013. Strategy to meet health & lifestyle challenges.
  • 発表場所: Grand Copthorne Waterfront, Singapore ; invited speaker
• [学会発表] アスベスト繊維による発がん機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第3回「次世代の環境発がんを考える会」公開シンポジウム : 中皮腫の早期診断と新規治療法の開発
  • 発表場所: 東京、順天堂大学(招待演者)
  • 年月日: 2012-08-01
• [学会発表] 教育講演2 過剰鉄と発がん (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: J MTO 臨床試験ワークショップ
  • 発表場所: 名古屋、豊田ホール(招待演者)
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] シンポジウム4 : ナノマテリアルと労働衛生環境 呼吸器病理学の基礎とナノマテリアル安全性研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第85回日本産業衛生学会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場(招待演者)
  • 年月日: 2012-05-31
• [学会発表] Cancer as a ferrotoxic disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: The 16^<th> Korea-Japan and the 2nd Korea-Taiwan-Japan Joint Conference for Gynecological Pathology
  • 発表場所: Kumamoto, Japan ; invited speaker
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] Asbestos surface provides a niche for oxidative modification : a novel role of free radicals in carcinogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Okazaki Y, Jiang L, Akatsuka S, Yamashita Y and Toyokuni S.
  • 学会等名: Society for Free Radical Research Internat ional 16 th Biennial Meeting
  • 発表場所: Imperial College London, UK
• [学会発表] Oxidation in cancer. Symposium 5 : Other iron-related diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: The 3^<rd> Asia Pacific Iron Academy Conference
  • 発表場所: Taipei, Taiwan; invited speaker
• [学会発表] Cancer as a ferrotixic disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S
  • 学会等名: Free Radical and Metal Biology 20 12: Comined meeting of the Society for Free Radical Research Australasia and the Australian Biometals Group
  • 発表場所: Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia; invited speaker
• [学会発表] ワークショップ : がん研究における疾患モデル動物とその有用性 アスペスト発がんモデルを用いた発症機構の解明と予防の応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京、京王プラザホテル(招待演者)
• [学会発表] シンポジウム3 : 金属と酸化ストレスの関係を探る : 基礎から臨床研究へ 過剰鉄と活性酸素を介した発がん機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島、徳島県郷土文化会館(招待演者)
• [学会発表] 鉄代謝と発がん(基礎) 教育セミナー「微量元素の基礎および臨床最新の展開」1. 鉄 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第23回日本微量元素学会
  • 発表場所: 東京、砂防会館(招待演者)
• [学会発表] シンポジウム1 : 鉄代謝の基礎と臨床 過剰鉄と発がん機構の親和性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉、蒋麗、岡崎泰昌、赤塚慎也、山下依子
  • 学会等名: 第36回日本鋏バイオサイエンス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌、京王プラザホテル札幌(招待演者)
• [学会発表] 発がん過程における鉄の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌、ホテルロイトン札幌
• [学会発表] 繊維状ナノ粒子による発がん機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 豊國伸哉
  • 学会等名: フォーラムIII「化学物質と放射線によるDNA損傷と発がん」フォーラム2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 名古屋、名古屋観光ホテル(招待演者)
• [備考] 肉腫型中皮腫では結合組織成長因子がベータカテニンと オートクラインループを形成し活性化している
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/dbps_data/_material_/nu_medical/CTGF_20140519jp.pdf
• [備考] 過剰な鉄ががんを引き起こすメカニズムを個体レベルで明らかに
  • URL: http://ganshien.umin.jp/research/main/toyokuni/index.html
• [備考] 発信したい人が医学をリードする
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac/nsam/interview/interview_10.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/dbps_data/_material_/nu_medical/_res/topix/2012/CHRYSOTILE.pdf