血液脳関門形成とインターロイキン６アンプの活性化

• 研究課題/領域番号: 24390098
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 北海道大学 (2013-2014); 大阪大学 (2012)
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: 神経活性化 / 炎症回路 / 慢性炎症 / 神経反射シグナル / 血管内皮細胞 / 血管内皮 / 神経免疫 / 血液脳関門 / 炎症アンプ / 多発性硬化症

研究成果の概要

非免疫細胞にてNFkBとSTATが同時に活性化すると大量のケモカインが発現し、局所に炎症が誘導される。我々はこの炎症の増幅回路（炎症回路）に着目し研究してきた。本研究では中枢神経系への免疫細胞の侵入方法、血液脳関門の制御機構を詳細に解析することを目的とした。多発性硬化症モデルEAEでの中枢神経系を高感度MRIを用いて経時的に観察すると、EAE初期病変部であるマウス第五腰髄において、浮腫を伴う初期炎症が生じること、さらにこれによって生じる虚血/再還流障害が炎症を拡大し病態形成に関与することを発見した。また、さまざまなストレスが免疫細胞の侵入口を変化させ、EAEの病態を悪化させることを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194 号: 3 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 2185-2195
  • DOI: 10.1002/art.39155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 32 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • 雑誌名: Journal of biochemistry 巻: 156 号: 6 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammation Amplifier, a New Paradigm in Cancer Biology (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Singh R, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 1 ページ: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2322
  • 査読あり
• [雑誌論文] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • 雑誌名: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis 巻: 62 号: 1 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 号: 2 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Immune Cell Infiltration into the CNS by Regional Neural Inputs Explained by the Gate Theory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, D. Kamimura, L. Sabharwal, M. Yamada, H. Bando, H. Ogura, T. Atsumi and M Murakami.
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 898165 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1155/2013/898165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The gateway theory : bridging neural and immune interactions in the CNS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura D, Yamada M, Harada M, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 7 ページ: 204-204
  • DOI: 10.3389/fnins.2013.00204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reverse direction method: A possible tool to link animal models with corresponding human diseases and disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., T Atsumi, H Bando, M Harada, A Nakamura, M Yamada, J-J Jiang, H Suzuki, K Katsunuma, T Nodomi, D Kamimura, H Ogura, M Murakami.
  • 雑誌名: Int. J. Genomic Med. 巻: 1 ページ: 1-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gate Theory Explains Regional Neural Regulation of Activated T cells Entering the Central Nervous System. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., M Yamada, L Sabharwal, H Ogura, Y Okuyama, A Nakamura, T Atsumi, Y Arima, M Murakami.
  • 雑誌名: Journal of Clinical & Cellular Immunology 巻: 4 号: 04 ページ: 156-156
  • DOI: 10.4172/2155-9899.1000156
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease-Association Analysis of an Inflammation-Related Feedback Loop. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Harada M, Kamimura D
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 3 号: 3 ページ: 946-59
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.01.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune disorder phenotypes in HVCN1 gene deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Tojo A, Okochi Y, Miyawaki N, Kamimura D, Yamaguchi A, Murakami M, Okamura Y.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 450 号: 2 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1042/bj20121188
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 amplifier activation in epithelial regions of bronchi after allogeneic lung transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee, J.*, T. Nakagiri*, D. Kamimura*, (*equal contribution), M. Harada, T. Inoue, S. Miyoshi, E. Morii, T. Hirano, M. Murakami, and M. Okumura
  • 雑誌名: Int lmmunol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ENTPDase7 controls Th17 cell responses through regulation of luminal ATP in the small intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusu, T., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 190 号: 2 ページ: 774-783
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103067
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6アンプルートと関連分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小椋英樹、村上正晃
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 59 ページ: 265-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] EAEと血液脳関門 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: (in press)
• [雑誌論文] IL-6アンプと血液脳関門への病原Th17の侵入口形成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上村大輪、小椋英樹、村上正晃
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 21 ページ: 108-116
• [雑誌論文] 特異的T細胞が関与しない関節炎の発症機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥山祐子、村上正晃
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 59 ページ: 232-239
  • NAID: 40019594166
• [雑誌論文] IL-6 ampliferと免疫・神経クロストーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸、村上正晃
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 49 ページ: 109-116
• [雑誌論文] IL-6 amplifier, NF-κB-triggered positive feedback for IL-6 signaling, in grafts is involved in allogeneic rejection responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee J
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 189 号: 4 ページ: 1928-1936
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal CX3C chemokine receptor 1high (CX3CR1high) myeloid cells prevent T-cell-dependent colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kayama, H, et al
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: (In press) 号: 13 ページ: 5010-5015
  • DOI: 10.1073/pnas.1114931109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Molecular Mechanisms of Chronic Inflammation Development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 3 ページ: 323-323
  • DOI: 10.3389/fimmu.2012.00323
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pathological and physiological roles of IL-6 amplifier activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Int. J. Biol. Sci. 巻: 8 号: 9 ページ: 267-1280
  • DOI: 10.7150/ijbs.4828
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6アンプと中枢神経系のゲート (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫
• [雑誌論文] 細胞性免疫(T細胞免疫) (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 免疫学コア講義 巻: 11 ページ: 113-120
• [雑誌論文] IL-6と受容体系経路 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃、有馬康伸、平野俊夫
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号 分指標的薬 巻: 11 ページ: 192-206
• [雑誌論文] IL-6アンプの活性化と中枢神経系臓器への免疫細胞の侵入口形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃、有馬康伸、上村大輔
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 42 ページ: 210-220
• [雑誌論文] インターロイキン6による神経系と免疫系の融合 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸、村上正晃
  • 雑誌名: 領域融合レビュー 巻: 10
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門への免疫細胞の侵入口の形成-局所神経刺激と炎症アンプの役割- (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第13回神経・筋の免疫疾患を考える会、教育セミナー
  • 発表場所: ホテル阪急インターナショナル(大阪)(招待講演)
  • 年月日: 2013-02-23
• [学会発表] 教育レビュートーク「活性化T細胞と中枢神経系の病気、病態」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Local neural pathway and a gateway for pathogenic T cells in the CNS (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] 病原T細胞の中枢神経系への侵入口の形成メカニズム-非免疫細胞の炎症誘導機構"IL-6アンプ"の役割- (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 平成24年度北海道大学獣医学研究科学術交流基金群講演会
  • 発表場所: 北海道大学獣医学研究科(招待講演)
  • 年月日: 2012-11-01
• [学会発表] 局所の神経活性化による自己免疫病の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 名古屋大学グローバルCOEプログラム-系統講義ニューロサイエンスコース 第5回セミナー
  • 発表場所: 名古屋大学医学系研究科(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-18
• [学会発表] 局所の神経活性化による病原性T細胞の中枢移行メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 厚生労働省科学研究費補助金(難治性疾思克服研究事業)神経変性疾患に関する調査研究班平成24年度「病態に根ざしたALSの新規治療法開発」分科班ワークショップ
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー(砂防会館別館、東京)(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-05
• [学会発表] 中枢神経系への免疫細胞の侵入メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-27
• [学会発表] 血液脳関門への免疫細胞の侵入口の形成と自己免疫疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第12回がん・エピゲノム研究会特別講演
  • 発表場所: 東北大学(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-11
• [学会発表] 神経刺激による血液脳関門への免疫細胞の侵入口の形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第22回サイトメトリー学会学術集会-ランチョンセミナー
  • 発表場所: ライフサイエンスセンター(大阪)(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] 非免疫細胞に存在する炎症誘導機構、IL-6アンプ (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所セミナー
  • 発表場所: 北海道大学遺伝子病制御研究所(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-22
• [学会発表] 神経刺激による血液脳関門の血管の制御:自己反応性T細胞の侵入口の形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第46回北摂循環器研究会
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-06
• [学会発表] 炎症の誘導機構『IL-6アンプ』と関節炎 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第56回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール(招待講演)
  • 年月日: 2012-04-28
• [学会発表] IL-6 amplifier activation in donors plays a role in allogenic rejection responses (2012)
  • 著者名/発表者名: 李 智慧
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Epiregulin is involved in inflammation development via IL-6 amplifier activation (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田誠也
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Regional neural activation directly influences immune signals in the central nervous system via the IL-6 amplifier activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Characterization of an ENU-mutant mouse with impaired T-cell homeostasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: 上村大輔
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] L6 amplifier, NF-kB-triggered positive-feedback for IL-6 signahg, is a key player in inflammation associated with various human diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: 小椋英樹
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] PTKN is critical for IL-6 amplifier activation via NTF-kB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 孟 潔
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] SAG1 positively regulates NFkB signaling pathway via enhancing IkBa ubiquitination and promotes inflammatory disease development (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥山祐子
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Molecular-x, which is a novel MTF-1 target gene regulates the IL-6 amplifier activation via NFKB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 大坪亮太
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] A protein kinase, PKN IS involved in the IL-6 amplifier activation by regulating chromatin activation of NF-κB target genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: 諸井亜理紗
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Effector T cell functions and neuro-immune interactions. (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他(招待講演)
• [図書] Cytokine Frontiers: Regulation of Immune Responses in Heal th and Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., H. Ogura, Y. Arima, T. Hirano, and M. Murakam
  • 出版者: (IL-6 and inflammatory diseases. (in press)
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/Eindex.html