細胞死に伴う炎症制御機構の基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 24390100
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東邦大学 (2014); 順天堂大学 (2012-2013)
• 研究代表者: 中野 裕康 東邦大学, 医学部, 教授 (70276476)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2012年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: アポトーシス / ネクローシス / cFLIP / 肝炎 / 腸炎 / 皮膚炎 / 骨髄移植 / TNFa / ケラチノサイトサイト / TNFR1 / 分化マーカー / 増殖因子 / 表皮 / 貪食細胞 / 炎症 / インターロイキン6 / クッパー細胞 / DAMPs / 単球 / c-FLIP / ネクロプトーシス

研究成果の概要

肝細胞、腸上皮細胞、表皮細胞特異的にcFLIPを欠損したマウスを樹立したところ、いずれのマウスも出生前後に細胞死が亢進した結果致死となった。以上よりcFLIPはこれらの組織の恒常性維持に必須の分子であることが明らかとなった。また肝細胞でcFLIPの発現の低下したマウスを用いてクッパー細胞と血中から浸潤してくる単球の肝炎後の炎症の収束における役割を検討した。クッパー細胞ではなく、末梢血から流入する単球を除去したマウスでは肝炎が劇症化し、著明に炎症性サイトカインの産生が亢進することが判明した。細胞死後の炎症の収束には末梢血から流入してくる単球が必須の役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] 慢性炎症と悪性腫瘍 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土屋勇一、中野裕康
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 63 ページ: 1-6
• [雑誌論文] ネクロプトーシスによる生体応答制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 進藤綾大、中野裕康
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 印刷中
• [雑誌論文] Disruption of Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 5 Exacerbates Pressure Overload Cardiac Hypertrophy and Fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bian, Z., Dai, J., Nakano, H., Guan, H., Yuan, Y., Gan, L., Zhou, H., Zong, J., Zhang, Y., Li, F., Yan, L., Shen, D., Li, H., and Tang, Q.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 115 号: 2 ページ: 349-358
  • DOI: 10.1002/jcb.24669
  • 査読あり
• [雑誌論文] cFLIPの生体の恒常性維持における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野裕康
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 400-403
  • NAID: 40020153836
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF receptor-associated factor 5 limits inflammatory CD4+ T cell differentiation by antagonizing IL-6-receptor signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Asao A, Kawabe T, Yamaki S, Nakano H, Croft M, Ishii N, and So T
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 15 号: 5 ページ: 449-456
  • DOI: 10.1038/ni.2863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential topical susceptibility to TGFbeta in intact and injured regions of the epithelium: key role in myofibroblast transition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Speight, P., Nakano, H., Kelley, T. J., Hinz, B., and Kapus, A.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 24 号: 21 ページ: 3326-3336
  • DOI: 10.1091/mbc.e13-04-0220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical contribution of oxidative stress to TNFα-induced necroptosis downstream of RIPK1 activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Kakehashi H, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 436 号: 2 ページ: 212-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shigella IpaH0722 E3 ubiquitin ligase effector targets TRAF2 to inhibit PKC-NF-κB activity in invaded epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ashida H, Nakano H, Sasakawa C.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 9 号: 6 ページ: e1003409-e1003409
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 5 is an Essential Mediator of Ischemic Brain Infarction (2013)
  • 著者名/発表者名: Lang Wang et al
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: in press 号: 3 ページ: 400-414
  • DOI: 10.1111/jnc.12207
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and programmed necrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Piao X
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: ra93 号: 255
  • DOI: 10.1126/scisignal.2003558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperosmotic stress regulates the distribution and stability of myocardin-related transcription factor, a key modulator of the cytoskeleton (2012)
  • 著者名/発表者名: Donald L Ly et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 304 号: 2 ページ: C115-C127
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00290.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-11 Links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishina T, Komazawa-Sakon S, Yanaka S, Zheng X, Palo J, Kojima Y, Yamashina S, Sano E, Putoczki T, Doi T, Ueno T, Ezaki J, Ushio H, Ernst M, Kouhei T, Okamura K, Nakano H
  • 雑誌名: Science Signal 巻: 5 号: 207
  • DOI: 10.1126/scisignal.2002056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Nakao K, et al
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 23 ページ: 4428-4440
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant accumulation of interleukin-10-secreting neutrophils in TRAF2-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Piao JH
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 90 号: 9 ページ: 881-8
  • DOI: 10.1038/icb.2012.22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Klionsky, et al
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 8 ページ: 445-554
  • 査読あり
• [学会発表] 計画的ネクローシスの担う生体応答機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 新学術領域「ダイイングコード」キックオフシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学、東京都、文京区
  • 年月日: 2014-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] cFLIPによる細胞死と炎症の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都府、京都市
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] X染色体の不活性化を利用したcFLIPsトランスジェニックマウスの樹立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 進藤綾大、駒澤幸子、小池正人、内山安男、大村谷昌樹、中野裕康
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都府、京都市
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] IL-11を介した腸管の恒常性維持機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科隆史、大塚正人、中村衣里、多田昇弘、中野裕康
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都府、京都市
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] cFLIPによる生と死の運命決定機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第67回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 同志社大学、京都府、京都市
  • 年月日: 2014-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚の恒常性維持におけるcFLIPの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第23回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学、東京都、文京区
  • 年月日: 2014-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of mice that amplifies signals released from dying hepatocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Tanaka M, Ohmuraya M, Miyake S, Okumura K, Tanaka M, and Nakano H.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] 抗酸化剤はRIPK1のリン酸化およびネクロプトーシスを抑制する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 進藤綾大, 掛橋秀直, 熊谷嘉人, 奥村康, and 中野裕康.
  • 学会等名: 第83回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 親電子リガンドによるIL-11産生機構の解明. (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科隆史, 新開泰弘, 熊谷嘉人, 奥村康, and 中野裕康.
  • 学会等名: 第83回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] c-FLIPによる生体の恒常性維持における役割. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野裕康.
  • 学会等名: 第83回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスはRIPK1の下流でネクロプトーシスに関与する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 進藤綾大, 掛橋秀直, 熊谷嘉人, 奥村康, and 中野裕康.
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] c-FLIP による細胞の生と死の運命決定機構の解明. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野裕康.
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and programmed necrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Komazawa-Sakon S, Nishina T, Okumura K, He YW, and Nakano H.
  • 学会等名: 14th International TNF Conference
  • 発表場所: カナダ
• [学会発表] Interleukin-11 is responsible for stress-induced proliferation of intestinal epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishina T, Shinkai Y, Kumagai Y, Okumura K, and Nakano H.
  • 学会等名: 14th International TNF Conference
  • 発表場所: カナダ
• [学会発表] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and programmed necrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Komazawa-Sakon S, Nishina T, Okumura K, He YW, and Nakano H.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference “Non-apoptotic cell death”
  • 発表場所: カナダ
• [学会発表] Oxidative stress maintains tissue homeostasis by inducing compensatory proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: International Symposium 2012 on Signaling Functions of Reactive OXygen Species
  • 発表場所: Fukuoka, Japan(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-17
• [学会発表] 酸化ストレスにより誘導されるIL-11が肝細胞の代償性増殖を誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康, 他
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会・シンポジウム
  • 発表場所: 札幌医科大学臨床教育研究棟、札幌
• [学会発表] 酸化ストレスと組織修復を仲介する分子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史, 他
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会・シンポジウム
  • 発表場所: 札幌医科大学臨床教育研究棟、札幌
• [学会発表] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and necroptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会・ワークショップ
  • 発表場所: 福岡マリンメッセ
• [学会発表] 親電子分子によるIL-11産生機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史, 他
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会・ワークショップ
  • 発表場所: 福岡マリンメッセ
• [学会発表] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and necroptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: 朴 雪花, 他
  • 学会等名: 第41回日本免疫学総会
  • 発表場所: 神戸交際会議場
• [学会発表] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: The 33rd NAITO Conference on Oxygen Biology : Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] An essential Role for c-FLIP in maintaining homeostasis of the intestine and the liver by preventing apoptosis and programmed necrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Xuehua Piao, et al
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society (IEIIS) meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishina, et al
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society (IEIIS) meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [図書] Current Topics in Microbiology and Immunology "Apoptosis" (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Piao X, Shindo R, Komazawa-Sakon S.
  • 出版者: Springer International Publishing AG
• [備考] 東邦大学生化学講座ホームページ
  • URL: http://tohobiochemi.jp
• [備考] 東邦大学医学部生化学講座
  • URL: http://www.med.toho-u.ac.jp//lab/lab_biochemi
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html