ＯＸ４０とＩＬー７による記憶Ｔ細胞恒常性維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24390118
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60291267)
• 研究分担者: 宗 孝紀 東北大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 免疫学 / T細胞 / 恒常性維持 / 免疫記憶 / Th17 / 記憶T細胞 / 腸管粘膜免疫 / Th17細胞

研究成果の概要

CD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖について解析を行った。その結果、CD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖が、IL-7依存的な遅い増殖とOX40依存的な速い増殖との２つに分類されることが明らかになった。また、OX40シグナル依存的な速い増殖を示す集団において、ヘルパーTh17型細胞の著しい増加が認められたことから、速い恒常性細胞維持増殖がTh17細胞の産生あるいは増殖に重要であることが示唆された。
一方、Traf5が、IL-6依存的なTh17細胞分化に抑制的に関与することを証明し、従来、炎症を促進的に制御すると考えられてきたTraf5の新しい機能を発見した。

研究成果

• [雑誌論文] OX40 ligand expressed in glioblastoma modulates adaptive immunity depending on the microenvironment: a clue for successful immunotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibahara I, Saito R, Zahng R, Chonan M, Kanamori M, Sonoda Y, Kumabe T, Kanehira M, Kikuchi T, So T, Watanabe T, Takahashi H, Iwabuchi E, Tanaka Y, Shibahara Y, Sasano H, Ishii N, and Tominaga T
  • 雑誌名: Mol. Cancer 巻: 14 ページ: 41-53
  • NAID: 120006847260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescently activated cell sorting followed by microarray profiling of helper T cell subtypes from human peripheral blood. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono C, Yu Z, Kasahara Y, Kikuchi Y, Ishii N, Tomita H
  • 雑誌名: Plos One 巻: 9 号: 11 ページ: e111405-e111405
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111405
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Fujita, Benjamin J. Burwitz, Glen M. Chew, Jason S. Reed, Reesab Patahk, Elizabeth Seger, Kiera L. Clayton, James M. Rini, Mario A. Ostrowski, Naoto Ishii, Marcelo J. Kuroda, Scott G. Hansen, Jonah B. Sacha and Lishomwa C. Ndhlovu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 193 号: 11 ページ: 5576-83
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400961
  • 査読あり
• [雑誌論文] OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4+ T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaki S, Ine, S, Kawabe T, Okuyama Y, Suzuki N, Soroosh P, Mousavi SF, Nagashima H, Sun S-L, So T, Sasaki T, Harigae H, Sugamura K, Kudo H, Wada M, Nio M, and Ishii N.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 10 ページ: 3015-3025
  • DOI: 10.1002/eji.201444701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Notch1 promotes development of human CD8+ single positive T cells in humanized mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haji Y, Suzuki M, Moriya K, So T, Hozumi K, Mizuma M, Unno M, and Ishii N.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 447 号: 2 ページ: 346-351
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF receptor-associated factor 5 limits inflammatory CD4+ T cell differentiation by antagonizing IL-6-receptor signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Asao A, Kawabe T, Yamaki S, Nakano H, Croft M, Ishii N, and So T
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 15 号: 5 ページ: 449-456
  • DOI: 10.1038/ni.2863
  • 査読あり
• [雑誌論文] OX40 ligand regulates splenic CD8- dendritic cell-induced Th2 responses in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamachi F, Harada N, Usui Y, Sakanishi T, Ishii N, Okumura K, Miyake S, Akiba H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 444 号: 2 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Notch1 promotes development of human CD8+ single positive T cells in humanized mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Haji Y., Suzuki M, Moriya K, So T, Hozumi K, Mizuma M, Unno M, and Ishii N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatic proliferation of naive CD4^+ T cells in mesenteric lymph no des generates gut-tropic Th17 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawabe, et al
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 190(印刷中) 号: 11 ページ: 15788-5798
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y-chromosome-linked B- and NK-cell deficiency in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sun SL, Horino S, Itoh-Nakadai A, Kawabe T, Asao A, Takahashi T, So T, Funayama R, Kondo M, Saitsu H, Matumoto N, Nakayama K, and Ishii N
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 190 号: 12 ページ: 6209-6220
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300303
  • 査読あり
• [雑誌論文] A smoll molecule inhibitor to plasminogen activator inhibitor 1 inhibits macrophage migration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A, Matsumoto S, Suzuki S, Dan T, Yamaki S, Sato Y, Kiyomoto H, Ishii N, Okada K, Matsuo O, Hou FF, Vaughan DE, van Ypersele de Strihou S, Miyata T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 号: 5 ページ: 935-942
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.301224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of human humoral immune responses in a novel HLA-DR-expressing transgenic NOD/Shi-scid/γc^<null> mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Takahashi T, Katano I, Ito R, Ito M, Harigae H, Ishii N, Sugamura K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 24 号: 4 ページ: 243-52
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx1 deficiency in CD4+ T cells causes fatal autoimmune inflammatory lung disease due to spontaneous hyperactivation of cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wong WF, Tazawa R, （15名略）Nakata K, Takai T, Satake M.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 188(11) 号: 11 ページ: 5408-5420
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a multi-step leukemogenesis model of MLL-rearranged leukemia using humanized mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriya K, Suzuki M, Watanabe Y, Takahashi T, Aoki Y, Uchiyama T, Kumaki S, Sasahara Y, Minegishi M, Kure S, Tsuchiya S, Sugamura K, and Ishii N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(6) 号: 6 ページ: e37892-e37892
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential utility of eGFP-expressing NOG mice (NOG-EGFP) as a high purity cancer sampling system (2012)
  • 著者名/発表者名: Shima K, et al
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res 巻: 31 号: 1 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1186/1756-9966-31-55
  • URL: http://www.jeccr.com/content/31/1/55
  • 査読あり
• [学会発表] OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4+ T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥山祐子、山木聡史、河部剛史、石井直人
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都市・国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10
• [学会発表] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田剛、石井直人、Ndhlovu LC
  • 学会等名: 32nd Nonhuman Primate Models for AIDS
  • 発表場所: USA, Portland
  • 年月日: 2014-11-13
• [学会発表] TRAF5 controls of Th17 development by antagonizing IL-6-receptor signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行、石井直人、宗孝紀
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都市・国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-10
• [学会発表] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田剛、石井直人、Ndhlovu LC
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都市・国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-10
• [学会発表] Expansion of dysfunctional Tim-3-expressing effector memory CD8+ T cells during simian immunodeficiency virus infection in rhesus macaques (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田剛、石井直人、Ndhlovu LC
  • 学会等名: NIH-Japan-JSPS symposium 2014
  • 発表場所: USA, Bethesda
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] A novel molecular function of TRAF5 in CD4 T cell lineage commitment (2014)
  • 著者名/発表者名: 宗孝紀、石井直人
  • 学会等名: The 2nd symposium of international immunological memory and vaccine forum
  • 発表場所: USA, San Diego
  • 年月日: 2014-08-25
• [学会発表] TNF receptor-associated factor 5 inhibits Th17 differentiation by antagonizong IL-6-receptor signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行、石井直人、宗孝紀
  • 学会等名: The 2nd symposium of international immunological memory and vaccine forum
  • 発表場所: USA, San Diego
  • 年月日: 2014-08-25
• [学会発表] TRAF5はIL-6シグナルを制御することでTh17分化を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行、奥山祐子、浅尾敦子、河部剛史、山木聡史、中野裕康、Michael Croft、石井直人、宗孝紀
  • 学会等名: 第68回日本細菌学会東北支部総会
  • 発表場所: 仙台市・片平さくホール
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] Tim-3を標的とした動物モデルの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田剛、石井直人、Ndhlovu LC
  • 学会等名: 第68回日本細菌学会東北支部総会
  • 発表場所: 仙台市・片平さくホール
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] マクロファージ機能におけるL-アルギニンの効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅尾敦子、宗孝紀、Ndhlovu LC、浅尾裕信、菅村和夫、石井直人
  • 学会等名: 第68回日本細菌学会東北支部総会
  • 発表場所: 仙台市・片平さくホール
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] Homeostatic proliferation occurs in mesenteric lymph nodes generates gut-tropic Th17 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawabe, et al.
  • 学会等名: The 1^<st> Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • 発表場所: Tokyo(招待講演)
  • 年月日: 2013-01-29
• [学会発表] L-arginine upregulates NO production by macrophages during infection with Leishmania major. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Asao, ほか
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Homeostatic proliferation occurs in mesenteric lymph nodes and supplies effector memory CD4^+ T cells in the intestine. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawabe, ほか
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] TNF receptor-associated factor 5 inhibits Th17 and Tfh differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nagashima, ほか
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-12-06