陽性情動やエンリッチ環境が脳内エピジェネティクス修飾に及ぼす影響と疼痛制御

• 研究課題/領域番号: 24390151
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 仙波 恵美子 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (00135691)
• 研究分担者: 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613) ; 村上 和雄 公益財団法人国際科学振興財団, その他部局等, その他 (70110517) ; 堀 美代 公益財団法人国際科学振興財団, その他部局等, 研究員 (90399329)
• 連携研究者: 上 勝也 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (20204612)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2012年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 陽性情動 / マイクロアレイ / 扁桃体 / α-受容体 / 神経障害性疼痛 / 運動療法 / エピジェネティクス / 睡眠障害 / α受容体 / microRNA / エピジェネティクス修飾 / 脳報酬系 / 超音波発声 / 慢性疼痛 / DNAメチル化

研究成果の概要

遺伝子発現の網羅的解析により、ストレス（隔離飼育）や陽性情動（Tickling刺激）が、扁桃体で多くの遺伝子やmiRNAを変動させることがわかった。ストレス応答に関わるアドレナリンα受容体遺伝子やmiR-375-3pなどは個別飼育により発現が変化し、Ticklingにより適正化された。これは、陽性情動が抗ストレスに働くことを示している。運動が疼痛を緩和させるメカニズムとして、脊髄後角でのミクログリアでのH3K9のアセチル化のようなエピジェネティクス修飾が関与することを示した。さらに光遺伝学的手法により、病的な状態において脳報酬系の活動状況が疼痛閾値に影響を与えることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A key to dissect the triad of insomnia, chronic pain, and depression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｅｍｉｋｏ Ｓｅｎｂａ
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 589 ページ: 197-199
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of activated locus coeruleus-noradrenergic neurons in pain-related sleep disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Hamada A, Hamada Y, Yanase M, Sakaki M, Someya K, Narita M, Kuzumaki N, Ikegami D, Sakai H, Iseki M, Inada E, Narita M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 589 ページ: 200-6
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms of chronic pain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T, Nestler EJ, Zachariou V, Narita M.
  • 雑誌名: Trends Neurosci. 巻: 38(4) 号: 4 ページ: 237-246
  • DOI: 10.1016/j.tins.2015.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropathic pain-like stimuli change the expression of ribosomal proteins in the amygdala: genome-wide search for a “pain-associated anxiety-related factor (2015)
  • 著者名/発表者名: Saisu H, Igarashi K, Narita M, Ikegami D, Kuzumaki N, Wajima K, Nakagawa T, Narita M.
  • 雑誌名: Jpn. J. Pharm. Palliat. Care Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 神経障害性疼痛モデルマウスの一次知覚伝達系におけるマクロファージ/ミクログリアの由来と極性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙波恵美子, 上 勝也
  • 雑誌名: 脳21 巻: 17
• [雑誌論文] 神経障害性疼痛に対する運動療法の効果とそのメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 上 勝也, 仙波恵美子
  • 雑誌名: ペインクリニック 巻: 35 ページ: 1007-1017
• [雑誌論文] Astrocytic activation in the anterior cingulate cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Hamada A, Suhara Y, Kawabe R, Yanase M, Kuzumaki N, Narita M, Matsui R, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 号: 6 ページ: 235-247
  • DOI: 10.1002/syn.21733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tickling during adolescence alters fear-related and cognitive behaviors in rats after prolonged isolation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Yamada K, Ohnishi J, Sakamoto S, Hiroki Furuie, Murakami K, Ichitani Y
  • 雑誌名: Physiol Behav 巻: 131 ページ: 62-7
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2014.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 3 contributes to long-lasting neuropathic pain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Ikegami D, Yamashita A, Shimizu T, Narita M, Niikura K, Furuya M, Kobayashi Y, Miyashita K, Okutsu D, Kato A, Nakamura A, Araki A, Omi K, Nakamura M, James Okano H, Okano H, Ando T, Takeshima H, Ushijima T, Kuzumaki N, Suzuki T, Narita M.
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 3 ページ: 828-843
  • DOI: 10.1093/brain/aws330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of sleep disorders under pain using an optogenetic tool: possible involvement of the activation of dorsal raphe nucleus-serotonergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yanase M, Yamashita A, Kitabatake C, Hamada A, Suhara Y, Narita M, Ikegami D, Sakai H, Yamazaki M, Narita M.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tickling increases dopamine release in the nucleus accumbens and 50 kHz ultrasonic vocalizations in adolescent rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Shimoju R, Tokunaga R, Ohkubo M, Miyabe S, Ohnishi J, Murakami K, Kurosawa M.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 24(5) 号: 5 ページ: 241-245
  • DOI: 10.1097/wnr.0b013e32835edbfa
  • 査読あり
• [雑誌論文] Torigoe K, Mori T, Shibasaki M, Yoshizawa K, Narita M, Suzuki T (2012)
  • 著者名/発表者名: Olanzapine suppresses the rewarding and discriminative stimulus effects induced by morphine.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 66 号: 2 ページ: 174-179
  • DOI: 10.1002/syn.21500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of olanzapine as an adjunct to opioid treatment and for the treatment of neuropathic pain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Torigoe K, Nakahara K, Rahmadi M et al.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 116 号: 1 ページ: 159-169
  • DOI: 10.1097/aln.0b013e31823c7e56
  • 査読あり
• [雑誌論文] 痛みの細胞記憶とエピジェネティクス制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 成田年、他
  • 雑誌名: Anesthesia 21 Century 巻: 14 ページ: 2876-2883
• [雑誌論文] 老化および脳高次機能疾患におけるエピジェネティクス制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池上大悟、他
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 32 ページ: 275-280
• [学会発表] 難治性疼痛発現機序探索のための“痛みネットワーク”解析に連動した複合型オミクス解析：ケミカルジェネティクスシステムやゲノムワイド解析の応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第88 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] 離乳後の快情動形成の役割－ラット遊びモデルでの検証． (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀美代
  • 学会等名: 第216回つくばブレインサイエンス（TBSA）セミナー
  • 発表場所: 筑波大学，つくば市
  • 年月日: 2014-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Tickling alters fear-related and cognitive behaviors in rats isolated during adolescence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Yamada K, Ohnishi J, Furuie H, Murakami K, Ichitani Y.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington Convention Center, 米国
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-09
• [学会発表] エピジェネティクス修飾異常に伴う”痛みの細胞記憶”の形成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Exercise-induced hypoalgesiaに対する脊髄後角GABA作動性ニューロンの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上 勝也, 田口 聖, 仙波恵美子
  • 学会等名: 第7回日本運動器疼痛学会
  • 発表場所: 山口市
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-26
• [学会発表] Running exercise attenuates neuropathic pain through epinegenetic regulation in spinal microglia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Emiko Senba, Satoru Taguchi, Katsuya Kami:
  • 学会等名: IASP 15th World Congress on Pain
  • 発表場所: Buenos Aires, Argentina
  • 年月日: 2014-10-06 – 2014-10-11
• [学会発表] Pain-induced epigenetic cell modification and significance of primary pain-control (2014)
  • 著者名/発表者名: Minoru Narita
  • 学会等名: IASP 15th World Congress on Pain
  • 発表場所: Buenos Aires, Argentina
  • 年月日: 2014-10-06 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] 痛みに対する脳の応答：痛みに抵抗する脳． (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙波恵美子
  • 学会等名: 第8回緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性痛に対する運動療法奏功のメカニズムと創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙波恵美子, 上 勝也
  • 学会等名: 第36回線維筋痛症学会
  • 発表場所: 長野市
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] 神経障害性疼痛に対する走運動の効果 ―脊髄後角ミクログリアにおけるヒストンアセチル化の関与― (2014)
  • 著者名/発表者名: 上 勝也, 田口 聖, 仙波恵美子
  • 学会等名: 第36回 日本疼痛学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] 疼痛分子神経科学領域の次世代型研究の提案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] 神経障害時のマクロファージ・ミクログリアの挙動と運動負荷による影響． (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙波恵美子
  • 学会等名: 第37回 末梢神経を語る会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2014-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 神経障害性疼痛に対する走運動の効果 ―脊髄後角ミクログリアにおけるヒストンアセチル化の関与― (2014)
  • 著者名/発表者名: 上 勝也、田口 聖、仙波恵美子
  • 学会等名: 第36回 日本疼痛学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] RUNNING EXERCISE ATTENUATES NEUROPATHIC PAIN THROUGH EPIGENETIC REGULATION IN SPINAL MICROGLIA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Senba E, Taguchi E, Kami K
  • 学会等名: The 15th International Association for the Study of Pain
  • 発表場所: Buenos Aires, Argentine
• [学会発表] オプトジェネティクス手法に基づいた中脳辺縁ドパミン神経系の活性化は多様な生理活性を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 萌, 池上大悟, 山下 哲, 田崎慶彦, 濵田麻美, 成田道子, 青木一教, 成田 年
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会 シンポジウム
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 招待講演
• [学会発表] 最先端技術による神経回路網の多次元解析と脳内微小環境構造の可視化；脳疾患の原因解明を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会 シンポジウム
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 招待講演
• [学会発表] 疼痛分子神経科学領域の次世代型研究の提案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会 シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 光遺伝学的手法を用いた疼痛閾値に対する中脳辺縁ドパミン神経の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 萌、濱田祐輔、山下 哲、成田道子、池上大悟、葛巻直子、山中章弘、成田 年
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Activities of dorsal raphe nucleus-serotonergic neurons and locus coeruleus-noradrenergic ones interfere with sleep: Analysis of pain-related sleep disorders using an optogenetic tool (2014)
  • 著者名/発表者名: Minoru Narita
  • 学会等名: The 15th International Association for the Study of Pain (Plenary Lecture)
  • 発表場所: Buenos Aires, Argentine
  • 招待講演
• [学会発表] Tickling alters emotional responses in adolescent rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori, M.
  • 学会等名: The 90^<th> annual Meeting of the Physiological Society in Japan
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] Exercise training attenuates neuropathic pain by modulating microglial activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Senba E, Taguchi S, Kami K.
  • 学会等名: The 5th Asian Pain Symposium, Okazaki Conference Center, December, 2013
  • 発表場所: 生理学研究所、岡崎市
  • 招待講演
• [学会発表] CHRONIC NOCICEPTIVE STIMULI NEGATIVELY CONTROL THE MESOLIMBIC DOPAMINERGIC TRANSMISSION (2013)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Yamashita A
  • 学会等名: INTERNATIONAL NARCOTICS RESEARCH CONFERENCE (INRC) 2013
  • 発表場所: North QLD Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 3 in spinal astrocytes by peripheral neuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikegami D, Imai S, Yamashita A, Narita M, Takeshima H, Ushijima T, Narita M
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2013
  • 発表場所: Society for Neuroscience 2013
• [学会発表] Enriched environment飼育による脳由来神経栄養因子(BDNF) promoter領域におけるヒストン修飾の変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神田菜摘、他
  • 学会等名: 第6回エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Hippocampal epigenetic modification at the brain-derived neurotophic factor gene induced by an enriched environment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa, A, et al.
  • 学会等名: International Society for Stem CeU Research (ISSCR) 10th Annual Meeting
  • 発表場所: Yokohama