Ｃ型肝癌におけるＭＩＣＡの機能解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 24390184
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 直也 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90313220)
• 連携研究者: 室山 良介 ; 後藤 覚
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 肝癌 / C型肝炎ウイルス / MICA / ゲノムワイド関連解析 / SNP / 薬剤スクリーニング / SAHA / プロモーター / microRNA / ncRNA

研究成果の概要

われわれはゲノムワイド関連解析によりC型肝癌とMICA遺伝子一塩基多型（SNP）の関連を見出した。そこで、MICA機能を解明し、その発現調節を介したC型肝発癌抑止法を確立することを目的とした。まず、MICA発現の個人差を生むSNPにつき検討し、プロモーター領域上の2つの責任SNPを同定した。次に、MICAプロモーター領域をレポーター上流に有するプラスミドを持つ肝癌細胞を用いて米国食品医薬品局承認薬をスクリーニングし、MICA発現を増強する薬剤SAHAを見出した。SAHAによりMICA発現を誘導した肝癌細胞ではNK細胞による傷害性が上昇した。SAHAは新たなC型肝癌治療薬の候補となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] MICA SNPs and the NKG2D system in virus-induced HCC. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kato N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 号: 3 ページ: 261-272
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1000-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The characteristic changes in hepatitis B virus X region for hepatocellular carcinoma: A comprehensive analysis based on global data. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li W, Goto K, Matsubara Y, Ito S, Murayama R, Li Q, Kato N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL28B minor allele is associated with a younger age of onset of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49(4) 号: 4 ページ: 748-54
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0826-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The flavonoid apigenin inhibits hepatitis C virus replication by decreasing mature microRNA122 levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata C, Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Goto K, Muroyama R, Kato N, Yoshikawa T, Takata A, Koike K.
  • 雑誌名: Virology 巻: 462-463 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.05.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific delivery of microRNA93 into HBV-replicating hepatocytes downregulates protein expression of liver cancer susceptible gene MICA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Shibata C, Yoshikawa T, Takata A, Muroyama R, Kowatari N, Sato M, Kato N, Kuroda S, Koike K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 5581-5590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of IL28B Genetic Variation on HCV-Induced Liver Fibrosis, Inflammation, and Steatosis: A Meta-Analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kondo M, Tateishi R, Fujiwara N, Kato N, Yoshida H, Taguri M, Koike K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e91822-e91822
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091822
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of PNPLA3 polymorphisms on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: : 号: 10
  • DOI: 10.1111/hepr.12258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Functional Variant in the MICA Promoter Which Regulates MICA Expression and Increases HCV-Related Hepatocellular Carcinoma Risk. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lo PH, Urabe Y, Kumar V, Tanikawa C, Koike K, Kato N, Miki D, Chayama K, Kubo M, Nakamura Y, Matsuda K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 4 ページ: e61279-e61279
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061279
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study of HCV-induced liver cirrhosis in the Japanese populationidentifies novel susceptibility loci at the MHC region (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: I(n press) 号: 5 ページ: 875-882
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2012.12.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AMPK-Related Kinase SNARK Regulates Hepatitis C Virus Replication and Pathogenesis Through Enhancement of TGF-β Signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Lin W, Zhang L, Jilg N, Shao RX, Schaefer EA, Zhao H, Fusco DN, Peng LF, Kato N, Chung R T.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 59 号: 5 ページ: 942-948
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.06.025
  • 査読あり
• [学会発表] GWAS肝癌感受性遺伝子MICAを介した腫瘍免疫監視． (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、加藤直也.
  • 学会等名: 第3回肝炎ウイルス研修会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-26 – 2015-02-27
• [学会発表] NK cell anti-tumor activity was boosted by SAHA identified to induce the expression of a GWAS-discovered HCV-HCC susceptibility gene MICA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Muroyama R, Li W, Nakagawa R, Matsubara Y, Kato N.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2014
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] B型肝癌感受性遺伝子MICAの発現制御による肝発癌抑止戦略． (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤直也、後藤 覚、室山良介．
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] Potentiated anti-tumor activity of NK cells by an approved drug identified to induce the expression of a GWAS-discovered HCV-HCC susceptibility gene MICA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Muroyama R, Li W, Nakagawa R, Matsubara Y, Kato N.
  • 学会等名: 21st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada.
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] HBV induces an HBV-insuced HCC associated gene MICA through transcriptional activation in SNPS dependent manner. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muroyama R, Goto K, Li W, Matsubara Y, Nakagawa R, Ito S, Kato N.
  • 学会等名: 2014 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] GWASにより見出された肝癌関連遺伝子MICAの発現増強による新たな肝発癌抑止法の開発． (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤直也、後藤 覚、室山良介、中川 良、李 ウェンウェン、伊藤彩弥香、松原康朗．
  • 学会等名: 第10回広島肝臓プロジェクト研究センターシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] GWASにより同定された肝癌感受性遺伝子MICAの発現制御を介した肝発癌抑止戦略． (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、 室山良介、 加藤直也．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 腫瘍自然免疫を司るMICAのB型およびC型肝癌における役割． (2014)
  • 著者名/発表者名: 室山良介、 後藤 覚、 松田浩一、 田中靖人、 茶山一彰、 溝上雅史、 小俣政男、 小池和彦、 加藤直也．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] IL28B SNPがC型慢性肝炎患者における肝線維化・炎症・脂肪化に与える影響-メタアナリシスによる検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤雅哉、 近藤真由子、 建石良介、 加藤直也、 吉田晴彦、 小池和彦．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] C型肝癌に対するラジオ波焼灼術後の再発, 予後に対するMICA, DEPDC5, IL28B, PNPLA3遺伝子多型の意義の検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤雅哉、 加藤直也、 小池和彦．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Impact of IL28B genetic variation on HCV-induced liver fibrosis, inflammation, and steatosis: a meta-analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kondo M, Tateishi R, Kato N, Yoshida H, Koike K.
  • 学会等名: 49th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 年月日: 2014-04-09 – 2014-04-13
• [学会発表] MICA plays an opposite role in hepatocarcinogenesis between hepatitis B and hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoya Kato, Vinod Kumar, Ryosuke Muroyama, Ryosuke Tateishi, Yasuhito Tanaka, Masashi Mizokami, Masao Omata, Kazuhiko Koike, Koichi Matsuda.
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
• [学会発表] Effective inducers of a GWAS-discovered anti-HCC gene MICA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaku Goto, Ryosuke Muroyama, Wenwen Li, Norie Kowatari, Ryo Nakagawa, Naoya Kato.
  • 学会等名: 20th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Melbourne, Australia
• [学会発表] MICA might have opposite effect on hepatocarcinogenesis between B-HCC and C-HCC. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Muroyama, Vinod Kumar, Kaku Goto, Norie Kowatari, Wenwen Li, Ryo Nakagawa, Ryosuke Tateishi, Yasuhito Tanaka, Masashi Mizokami, Masao Omata, Kazuhiko Koike, Koichi Matsuda, Naoya Kato.
  • 学会等名: 2013 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] An HCV-HCC susceptibility gene MICA found in GWAS was effectively induced by HDAC inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaku Goto, Ryosuke Muroyama, Wenwen Li, Norie Kowatari, Ryo Nakagawa, Naoya Kato.
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington, DC, U.S.A.
• [学会発表] 肝発癌において自然免疫関連分子MICAはB型肝炎とC型肝炎では反対の役目を担っている． (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤直也、室山良介、小池和彦．
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] GWAS により同定された肝癌感受性遺伝子MICA の発現を誘導する薬剤の探索． (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、室山良介、李 雯雯、中川 良、古渡礼恵、加藤 直也．
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるC型肝硬変/肝癌の感受性遺伝子の同定． (2013)
  • 著者名/発表者名: 室山良介、松田浩一、加藤直也．
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HDAC inhibitors are potent suppressors of HCV-induced hepatocarcinogenesis by upregulating MICA a GWAS-identified HCC susceptibility gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kato N, et al.
  • 学会等名: The 63th Annual Meeting of the American Assoclation for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2012-11-13
• [学会発表] C型肝癌感受性を決定する遺伝子MICAを誘導する薬剤による肝発癌抑止法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、加藤直也, ほか
  • 学会等名: 第16回肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(神戸市)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] Exploration for inducers of MICA, a GWAS-identif ied genetic susceptibility factor for HCV-induced HCC. (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kato N, et al.
  • 学会等名: 19th Internatlonal Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2012-10-06
• [学会発表] C型肝癌感受性遺伝子MICAを誘導する薬剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、加藤直也, ほか
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ポルテ金沢(金沢市)
  • 年月日: 2012-06-08