心臓拡張機能制御の解明および生体内拡張機能可視化の確立

• 研究課題/領域番号: 24390201
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 牧野 伸司 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (20306707)
• 研究分担者: 山岸 敬幸 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40255500) ; 有村 卓朗 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50342887)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2014年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 家族性心筋症 / 拡張不全 / メダカ変異体 / タイチン / 小型魚類変異体 / メダカ

研究成果の概要

拡張不全の予後を改善する治療方法はない。我々はメダカ変異体スクリーニングから、心臓拡張機能異常を示す突然変異体を樹立した。ポジショナルクローニング法により、メダカ変異体はTitin遺伝子(TTN)に点変異があることを発見した。変異部位はMuscle Ring Finger (MURF) 結合部位であった。メダカ変異体ではTTNとMURF結合増強により、柔軟なTTN isoformのユビキチン化による分解で、固いTTN isoformへの変化が観察された。メダカ拡張不全変異体と拡張不全を示す家族性心筋症のを用いて、TTNとMURF結合・解離による拡張不全発症の機序解明を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Host stromal versican is essential for cancer-associated fibroblast function to inhibit cancer growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fanhchaksai K, Okada F, Nagai N, Pothacharoen P, Kongtawelert P, Hatano S, Makino S, Nakamura T and Watanabe H
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 138 号: 3 ページ: 630-641
  • DOI: 10.1002/ijc.29804
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Necessity for rule out coronary artery disease with the positive findings of 18F-FDG-PET in case of systemic sarcoidosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Egashira T, Makino S, Kunitomi A, Okada M, Maekawa Y, Fukuda K
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 172 号: 3 ページ: 401-402
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.259
  • 査読あり
• [雑誌論文] ET-1 induces myofibrillar disarray and contractile vector in hypertrophic cardiomyopathy-iPS cell-derived cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Yuasa S, Mearini G, Egashira T, Seki T, Kodaira M, Kusumoto D, Kuroda Y, Okata S, Suzuki T, Arimura T, Makino S, Kimura K, Kimura A, Furukawa T, Carrier L, Nobe K, Fukuda K
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 3 号: 6 ページ: 1-25
  • DOI: 10.1161/jaha.114.001263
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of Hepatocellular Carcinoma Biomarker, Cyclase-Associated Protein 2 in Zebrafish Body Development and Cancer Progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Effendi K, Yamazaki K, Mori T, Masugi Y, Makino S, Sakamoto M
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 319 ページ: 35-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt2 accelerates cardiac myocyte differentiation from ES-cell derived mesodermal cells via non-canonical pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Onizuka T, Yuasa S, Kusumoto D, Shimoji K, Egashira T, Ohno Y, Kageyama T, Tanaka T, Hattori F, Fujita J, Ieda M, Kimura K, Makino S, Sano M, Kudo A, Fukuda K
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 52 ページ: 650-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the RNA-binding protein Musashi1 in zebrafish. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Umei M, Kawahara H, Yano M, Makino S, Okano H
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1462 ページ: 162-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of essential cardiac transcription factors in 256 patients with non-syndromic congenital heart defects. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kodo K, Nishizawa T, Furutani M, Arai S, Ishihara K, Oda M, Makino S, Fukuda K, Takahashi T, Matsuoka R, Nakanishi T, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 76 ページ: 1703-1711
  • NAID: 10030503588
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-142-3p is essential for hematopoiesis and affects cardiac cell fate in zebrafish. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama T, Kaneda R, Ono T, Tohyama S, Hashimoto H, Endo J, Tsuruta H, Yuasa S, Ieda M, Makino S, Fukuda K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 425 ページ: 755-761
  • 査読あり
• [学会発表] Versican is essential for closed cardiovascular system (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishant Mittal, Keiichi Fukuda, Shinji Makino
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 仙台国際会議場（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
  • 国際学会
• [学会発表] Prolonged space flight induced alterations in the structure of medaka cardiac muscle fibers and gene expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Enomoto1Shinji Makino, Nishant Miｔｔal , Akira Kudo, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: アメリカ心臓病学会
  • 発表場所: オーランド、米国
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Versican secretion is required for vasculogenesis during embryonic development. Weinstein meeting on Cardiovascular Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishant Mittal, Shinji Makino, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: Weinstein cardiovascular meeting
  • 発表場所: ボストン、米国
  • 年月日: 2015-04-30
  • 国際学会
• [学会発表] Proteoglycan is essential for developing closed circulatory system (2015)
  • 著者名/発表者名: Makino S
  • 学会等名: 2.The 79rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society. Plenary Session.
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Proteoglycan is Essential for Developing Closed Circulatory System (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野伸司
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] 心臓血管形成とマトリックス (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野伸司
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] ３次元構造をもった臓器・器官の再生医療を目指す (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野伸司
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞種特異的遺伝子gene body領域におけるDNA低メチル化と転写マシナリーの長期的相互作用の可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] Long-term interaction of gene body DNA hypomethylation and transcriptional activity of cell type-specific gene regulation in the development. (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Long-term interaction of gene body DNA hypomethylation and transcriptional activity of cell type-specific gene regulation in the development. (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Up Regulation of Autophagy in Hsp60 Mutant Heart is an Adaptive Response to Increased Oxidative Stress and Causes Cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Enomoto, Shinji Makino, keiichi Fukuda
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific Seeeions 2014
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA.
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Up Regulation of Autophagy in Hsp60 Mutant Heart is an Adaptive Response to Increased Oxidative Stress and Causes Cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Enomoto, Shinji Makino, keiichi Fukuda
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Versican drives the morphogenesis of endothelial progenitor cells to form tubular structure during vasculogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishant Mittal、Sung Han Yoon榎本博一 藤田深里、工藤明、川上厚志、牧野伸司、福田恵一
  • 学会等名: 第20回小型魚類研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学芝共立キャンパス(東京都港区）
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-21
• [学会発表] Mutant Hsp60 increases ROS secretion in heart (2014)
  • 著者名/発表者名: 榎本博一、牧野伸司、Nishant Mittal、木村彰典、福田恵一
  • 学会等名: 第20回小型魚類研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学芝共立キャンパス(東京都港区）
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-21
• [学会発表] Loss of Versican in Vascular Smooth Muscle Cells Causes Arterial Hypotension and Cardiac Hypertrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: S Hatano, S Makino, N Mittal, T Nakamura, and H. Watanabe
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2014-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of Versican in Vascular Smooth Muscle Cells Causes Arterial Hypotension and Cardiac Hypertrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Hatano, S. Makino, Nishant Mittal, Ti Nakamura, and H. Watanabe
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Barcelona- Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] 細胞種特異的遺伝子gene body領域におけるDNA脱メチル化と転写マシナリーの長期的な相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 高遠・分子細胞生物学シンポジウム
  • 発表場所: 高遠
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [学会発表] 細胞種特異的遺伝子gene body領域におけるDNA脱メチル化と転写マシナリーの長期的な相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 高遠シンポジウム
  • 発表場所: 高遠さくらホテル（長野県伊那市）
  • 年月日: 2014-08-28
• [学会発表] The role of Versican in adult cardiovascular system (2014)
  • 著者名/発表者名: 幡野その子、牧野伸司、ミッタル ニシャント、中邨智之、木全弘治、渡辺秀人
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会＆第61回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: ウインクあいち
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] The role of Versican in adult cardiovascular system (2014)
  • 著者名/発表者名: 幡野その子、牧野伸司、ミッタル ニシャント、中邨智之、木全弘治、渡辺秀人
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会＆第61回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-06-05
• [学会発表] The gene body DNA hypomethylation of cell type-specific genes is associated with active methylcytosine turnover in matured cell types (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 日本エピジェネティック研究会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] 成熟細胞の細胞特異的遺伝子gene body領域における能動的DNA脱メチル化分子機構の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、牧野伸司
  • 学会等名: 日本エピジェネティック研究会
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-05-25
• [学会発表] 細胞腫特異的遺伝子gene body領域におけるDNA低メチル化と転写マシナリーの長期的相互作用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、福田恵一、 牧野伸司
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-03-19 – 2014-03-21
• [学会発表] Perturbation of the titin/MURF1 signaling complex is associated with hypertrophic cardiomyopathy in a fish model and in human patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino S, Higashikuse Y, Fukuda K
  • 学会等名: Weinstein Cardiovasucular Development Conference
  • 発表場所: Chicago、USA
• [学会発表] Escape of Gene Body DNA Methylation in Cardiac Genes is Cooperative with the Cell Type-specific Expression Patterns (2012)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Makino S, Fukuda K
  • 学会等名: Weinstein Cardiovasucular Development Conference
  • 発表場所: Chicago、USA
• [学会発表] 心筋サルコメアのストレッチセンサー (2012)
  • 著者名/発表者名: 牧野伸司
  • 学会等名: 4th BMC Brainstorming Medical Conference
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Loss of Function of Heat Shock Protein 60(hsp60) increases Susceptibility to Atrio-ventricular (AV) block (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Enomoto, Shinji Makino
  • 学会等名: アメリカ心臓病学会
  • 発表場所: Los Angels, USA
• [学会発表] Versican Secretion from Endocardium is Required for Chamber Formation via The Recruitment of Cardiac Progenitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Sung-Han Yoon, Shinji Makino, Keiichi Fukuda
  • 学会等名: アメリカ心臓病学会
  • 発表場所: Los Angels, USA
• [学会発表] 心筋細胞特異的遺伝子のDNAメチル化状態はgene body領域における転写とエピジェネティック状態の関係に影響を及ぼす
  • 著者名/発表者名: 小田真由美、牧野伸司、榎本博一 、八戸宏二朗 、金田るり 、湯浅慎介 、福田恵一
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡、日本
• [学会発表] Versican Secretion from Endocardium is Required for Chamber Formation via The Recruitment of Cardiac Progenitors
  • 著者名/発表者名: Sung Han Yoon, Nishant Mittal, Shinji Makino
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 横浜、日本