肺がんの転移と分子標的薬耐性を克服する統合的研究

• 研究課題/領域番号: 24390209
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)
• 研究分担者: 衣斐 寛倫 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00645145) ; 大坪 公士郎 金沢大学, 大学病院, 講師 (60361987)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 分子標的薬耐性 / 脳転移 / 骨転移 / がん性胸膜炎 / 転移 / イメージング / がん性胸水 / がん性髄膜炎 / 肺がん / ALK阻害薬耐性 / BIM遺伝子多型 / EGFR阻害薬耐性 / mTOR阻害薬 / 個別化医療 / ボリノスタット

研究成果の概要

転移巣における分子標的薬耐性機構を解明するために、EGFR変異肺がんおよびALK融合遺伝子陽性肺がん細胞株を用い、がん性胸水、骨病変（骨転移）、脳病変（脳転移）における分子標的薬耐性のin vivoイメージングモデルを確立した。これらのモデルを用い、一つの腫瘍においても複数の因子により耐性が惹起されること、耐性克服には併用療法の副作用に留意した戦略を立てる必要があることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] ZIC5 drives melanoma aggressiveness by PDGFD-mediated activation of FAK and STAT3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Myoui A, Hashimoto N, Sasaki A, Hata K, Morita Y, Yoshikawa H, Rosen CJ, Mundy GR, Yoneda T.
  • 雑誌名: Cancer reserach 巻: 72(16) ページ: 1283-1295
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibrosis in Preeclamptic Placentas Is Associated with Stromal Fibroblasts Activated by the Transforming Growth Factor-β1 Signaling Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: J. Asai, H. Takenaka, S. Hirakawa, J. Sakabe, A. Hagura, S. Kishimoto, K. Maruyama, K. Kajiya, S. Kinoshita, Y. Tokura, N. Katoh
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 181 ページ: 1180-1189
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual inhibition of EZH2 and EZH1 sensitizes PRC2-dependent tumors to proteasome inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Yatabe Y, Takeshita M, Koga T, et al
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 17 ページ: 1114-1114
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of EGFR baypass Signaling by TGFα Overexpression Induces Acquired Resistance to Alectinib in ALK-Translocated Lung Cancer Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M., et al
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 10 ページ: 1136-1146
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of association between the BIM deletion polymorphism and the risk of lung cancer with and without EGFR mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 10 ページ: 59-66
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000371
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapeutic activity of glycoengineered anti-GM2 antibodies against malignant pleural mesothelioma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1111/cas.12575
  • NAID: 120005666336
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 244-252
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • NAID: 120005830611
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LPP inhibits collective cell migration during lung cancer dissemination. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Triple inhibition of EGFR, Met, and VEGF suppresses regrowth of HGF-triggered, erlotinib-resistant lung cancer harboring an EGFR mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakade J, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 9 ページ: 775-783
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000170
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor ligand-triggered resistance to alectinib and its circumvention by Hsp90 inhibition in EML4-ALK lung cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 4920-8
  • NAID: 120005830567
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of Akt kinase-interacting protein 1, a scaffold protein of the PI3K/PDK1/Akt pathway, in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo K, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 ページ: 1093-100
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000168
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct allelic expression patterns of imprinted IGF2 in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ozaki S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 8 ページ: 2561-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The current state of molecularly targeted drugs targeting HGF/Met. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 44 ページ: 9-12
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt188
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Not just gRASping at flaws: finding vulnerabilities to develop novel therapies for treating KRAS mutant cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 105 ページ: 499505-499505
  • DOI: 10.1111/cas.12383
  • NAID: 120005830600
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: Sensitivity and resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Miyazaki Y, Ogura T, Chida K, Kohno N, Kohno S, Taniguchi H, Akagawa S, Mochizuki Y, Yamauchi K, Takahashi H, Johkoh T, Homma S, Kishi K, Ikushima S, Konno S, Mishima M, Ohta K, Nishioka Y, Yoshimura N, Munakata M, Watanabe K, Miyashita Y, Inase N.
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 51 ページ: 191-199
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Surfactant protein A suppresses lung cancer progression by regulating the polarization of tumor-associated macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi A, Yano S, et al.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 182 ページ: 1843-1853
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor effect and antiangiogenic potential of the mTOR inhibitor temsirolimus against malignant pleural mesothelioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriya M, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 31 ページ: 1109-15
  • DOI: 10.3892/or.2013.2948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of the Met kinase inhibitor crizotinib and new generation EGFR inhibitors to overcome resistance to EGFR inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084700
  • NAID: 120005368227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine activation of MET promotes peritoneal carcinomatosis in scirrhous gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhao L, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 1640-1646
  • DOI: 10.1111/cas.12301
  • NAID: 120005830610
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR-TKI Resistance Due to BIM Polymorphism Can Be Circumvented in Combination with HDAC Inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 2428-2434
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel PI3K-mTOR inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib -resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggering by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: IntJ Cancer 巻: 133 ページ: 505-13
  • DOI: 10.1002/ijc.28034
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR Inhibitors Control the Growth of EGFR Mutant Lung Cancer Even after Acquiring Resistance by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa D, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein 1,a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 4427-35
  • DOI: 10.1038/onc.2012.446
  • NAID: 120004997024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synchronous triple cancers of the pancreas, stomach, and cecum treated with S-1 followed by pancrelipase treatment of pancreatic exocrine insufficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo K, Yano S, et al.
  • 雑誌名: JOP 巻: 14 ページ: 515-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] KDM5B histone demethylase controls epithelial-mesenchymal transition of cancer cells by regulating the expression of the microRNA-200 family. (2013)
  • 著者名/発表者名: Enkhbaatar Z, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 12 ページ: 2100-12
  • DOI: 10.4161/cc.25142
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K regulates MEK/ERK signaling in breast cancer via the Rac-GEF, P-Rex1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 110 ページ: 21124-9
  • DOI: 10.1073/pnas.1314124110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic findings of upper gastrointestinal lesions in patients with pancreatic cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo K, Yano S, et al.
  • 雑誌名: JOP 巻: 13(4) ページ: 420-6
  • DOI: 10.6092/1590-8577/749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 Inhibition Overcomes HGF-Triggering Resistance to EGFR-TKIs in EGFR-Mutant Lung Cancer by Decreasing Client Protein Expression and Angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, Yamada T, Takeuchi S, Nakagawa T, Kita K, Nakamura T, Matsumoto K, Suda K, Mitsudomi T, and Yano S
  • 雑誌名: J Thoracic Oncol 巻: Vol. 7: no.7 ページ: 1078-1085
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182519a2c
  • NAID: 40019570662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Kita K, Bando H, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S
  • 雑誌名: J Thoracic Oncol 巻: 7 ページ: 272-280
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182398e69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of acquired resistance-related molecules in Japanese patients with NSCLC treated with an EGFR-TKI. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32(9) ページ: 3785-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic antitumor efficacy of anti-epidermal growth factor receptor antibody, cetuximab, against malignant pleural mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurai J, Chikumi HT, Hamada H, Yano S, , Hashimoto K, Takata M, Sako T, Yamaguchi K, Kinoshita N, Watanabe M, Touge H, Makino H, Igishi Shimizu E
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 41 ページ: 1610-1618
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1607
  • 査読あり
• [雑誌論文] T790M is associated with a favorable prognosis in Japanese patients treated with an EGFR-TKI. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uramoto T, Yano S, Tanaka F
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 76 ページ: 129-130
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2012.01.010
  • 査読あり
• [学会発表] Therapeutic activity of glycoengineered anti-GM2 antibody BIW-8962 against malignant pleural mesothelioma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: 15th Annual Targeted Therapies of The Treatment of Lung Cancer
  • 発表場所: Hotel Fairmont Miramar Wilshire Boulevard (USA)
  • 年月日: 2015-02-19
• [学会発表] Bone microenvironment conferes Hsp90 inhibitor resistance in the metastatic small sell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-βFamily and Cancer
  • 発表場所: International Congress Center EPOCHAL TSUKUBA (Japan)
  • 年月日: 2015-01-12
• [学会発表] Resistance to EGFR-TKI in EGFR mutant lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 脳転移：腫瘍内科の視点から. (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-08-28
• [学会発表] 肺がんの骨転移のメカニズムと分子標的治療. (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] 肺がんの分子標的治療薬耐性の機構解明と耐性克服治療開発. (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン仙台
  • 年月日: 2014-06-25
• [学会発表] 日本における腫瘍内科教育の今後～分子標的薬体制の克服絵を目指した研究を通して～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第111回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2014-04-11
• [学会発表] Strategy to Treat EGFR-TKI Resistance in EGFR Mutant Lung Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference.(APLCC)
  • 発表場所: Hilton Fukuoka Sea Hawk
  • 年月日: 2012-11-26
• [学会発表] Ligand-stimulated receptor activation as novel targets to overcome resistance to molecular targeted drugs in lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Molecular mechanisms of EGFR- TKI resistance and strategy with HGF-Met inhibitors to overcome the resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] Paracrine receptor activation by microenvironment triggers bypass survival signals and ALK inhibitor-resistance in EML4-ALK lung cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: AACR Molecularly Targeted Therapies: Mechanisms of Resistance Conference
  • 発表場所: The Westin San Diego
  • 年月日: 2012-05-09
• [学会発表] 分子標的薬剤の耐性機序及びその耐性克服を目指した臨床戦略.
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: ホテル ブエナビスタ
• [学会発表] Mechanisms of EGFR-TKI resistance and therapeutic strategies.
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] Circumvention of molecular targeted drug-resistance in lung cancer.
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Mechanisms of EGFR-TKI resistance and therapeutic strategies in lung cancer.
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第54回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ
• [学会発表] Novel acquired resistance of molecular-targeted therapy for lung cancer.
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2013. (Meet the Professor)
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, USA
• [学会発表] Resistance to EGFR TKIs.
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: IASLC 15th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: Sydney Exhibition & Convention Centre, Australia
• [備考] 金沢大学附属病院がん高度先進治療センター 金沢大学がん進展制御研究所/腫瘍内科
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学附属病院 がん高度先進治療センター 金沢大学がん進展制御研究所／腫瘍内科
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [産業財産権] 肺癌患者の治療の有効性の予測検査方法及び肺癌治療剤のスクリーニング方法 (2013)
  • 発明者名: 矢野聖二、竹内伸司、中川学之
  • 権利者名: 矢野聖二、竹内伸司、中川学之
  • 出願年月日: 2013-03-04
  • 出願年: 2013