遺伝性パーキンソン病における共通分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 24390224
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• 研究分担者: 佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 遺伝性パーキンソン病 / タンパク質分解 / ミトコンドリア / オートファジー / リソソーム / PINK1 / Parkin / ATP13A2 / タンパク分解 / レトロマー / VPS35 / パーキンソン病 / 脳神経疾患 / 遺伝子

研究成果の概要

パーキンソン病の約10％に遺伝性のものが存在し、そのなかに常染色体劣性遺伝型式を呈する若年発症パーキンソン病がある。その原因遺伝子としてPINK1、Parkin、ATP13A2がある。細胞やモデル動物を用いてそれら遺伝子産物の機能解析をおこなったところ、タンパク質分解システムに関与する因子が多いことが判明した。遺伝子変異による分解システムの破綻と、その結果生じた異常なミトコンドリアやタンパク質の蓄積が早期発症の要因であると推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of novel biomarkers for Parkinson's disease by metabolomic technologies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: jnnp-2014 号: 3 ページ: 2014-309676
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309676
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, ShimizuS, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, ShinomiyaN.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 2 号: 3 ページ: 302-306
  • DOI: 10.1002/acn3.167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: S0197 号: 5 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Yuanzhe L, Ogaki K, Ando M, Yoshinon H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70266-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid rafts involvement in the pathogenesis of Parkinson's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Hatano T, Hattori N.
  • 雑誌名: Front Biosci (Landmark Ed). 巻: 20 ページ: 263-79
• [雑誌論文] Target- and input-dependent organization of AMPA and NMDA receptors in synaptic connections of the cochlear nucleus (2015)
  • 著者名/発表者名: Rubio ME, Fukazawa Y, Kamasawa N, Clarkson C, Molnar E, Shigemoto R
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of mitochondrial polyubiquitin by PINK1 promotes Parkin mitochondrial tethering. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Arano T, Matsumoto G, Inoshita T, Yoshida S, Ishihama Y, Ryu KY, Nukina N, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 10 号: 12 ページ: 1004861-1004861
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine 63-linked polyubiquitination is dispensable for Parkin-mediated mitophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 号: 48 ページ: 33131-6
  • DOI: 10.1074/jbc.c114.580944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkin regulates kainate receptors by interacting with the GluK2 subunit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maraschi A, Ciammola A, Folci A, Sassone F, Ronzitti G, Cappelletti G, Silani V, Sato S, Hattori N, Mazzanti M, Chieregatti E, Mulle C, Passafaro M, Sassone J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5182-5182
  • DOI: 10.1038/ncomms6182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detailed analysis ofmitochondrial respiratory chain defects caused by loss of PINK1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amo T, Saiki S, Sawayama T, Sato S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 580 ページ: 37-40
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.07.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: Nov;35(11) 号: 11 ページ: 2656.e17-2656.e23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1-mediated phosphorylation of Parkin boosts Parkin activity in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: Jun 5;10(6) 号: 6 ページ: 1004391-1004391
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation by mitophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Saiki S, Imai Y.
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol. 巻: 53 ページ: 147-50
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2014.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuya N, Ikeda SI, Sato S, Soma S, Ezaki J, Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Ueno T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 10 号: 4 ページ: 631-41
  • DOI: 10.4161/auto.27785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 4 ページ: 935.e3-935.e8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Funayama M, Vilarino-GuellC, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 20 号: 6 ページ: 659-61
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 7 ページ: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] P150glued-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 4 ページ: e94645-e94645
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 587(9) 号: 9 ページ: 1316-1325
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.02.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VPS35 Mutation in Japanese Patients with Typical Parkinson’s Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Kokubo Y.
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 15;27(11) 号: 11 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1002/mds.25145
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性パーキンソン病におけるGBA遺伝子変異解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 李 元哲, 舩山 学, 吉野 浩代, 西岡 健弥, 富山 弘幸, 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] PLA2G6における細胞内局在の変化および病態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] 変異型グルコシルセラミダーゼの酵素活性への影響と細胞内局在の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 王子 悠, 森 聡生, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝．
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] パーキンソン病の発症メカニズムと相互関連 遺伝性パーキンソン病とミトコンドリア品質管理の破綻 これまでの展開と今後の課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 栄人, 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] パーキンソン病発症の分子機序 遺伝子・プロテオミクス研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] 遺伝子パーキンソン病PARK9(ATP13A2)の分子機構とリソソームの障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤栄人、小池正人、舩山学、金井数明、新井公人、内山安男、服部信孝
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Presidential Lecture, Impaired mitochondorial dysnamics and function in the pathogenesis of Parkinson's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Hattori N.
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondoria 2013, The 13th Conference of Japaneses Society of Mitochondrial Research and Medicine(J-mit)
  • 発表場所: 六本木ヒルズ アカデミーヒルズ、東京
• [学会発表] Parkinノックアウトマウスにおける放出機構の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 江口博人、今泉美佳、塚口ケネス、福嶋佳保里、佐藤栄人、舩山 学、斉木臣二、波田野琢、久保紳一郎、今居譲、永松信哉、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] GBA変異によるグルコシルセラミダーゼの局在の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 王子 悠、森 聡生、波田野琢、久保紳一郎、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] PLA2G6における細胞内局在の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生、王子 悠、波田野琢、久保紳一郎、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] ペリー症候群の原因遺伝子産物ダイナクチンの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川景一、斉木臣二、今道洋子、佐藤栄人、河尻澄宏、李 元哲、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] 若年性パーキンソン病原因遺伝子産物ATP13A2の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤栄人、里 史明、松井秀彰、小池正人、金井数明、斉木臣二、舩山 学、武田俊一、内山安男、高橋良輔、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] 日本人パーキンソン病における網羅的遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉野浩代、富山弘幸、今道洋子、李 元哲、大垣光太郎、安藤真矢、舩山 学、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] 日本人パーキンソン病におけるVPS35 D620N変異の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、安藤真矢、李 元哲、柏原健一、村上善勇、石津暢隆、豊田千純子、野口克彦、橋本貴司、中野直樹、佐々木良元、小久保康昌、葛原茂樹、大垣光太郎、山下 力、吉野浩代、波田野琢、富山弘幸、服部信孝
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] A Screening of Neuroprotective Compounds for Parkinson's Disease from Herbal Medicines (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Fujimaki T, Saiki S, Tashiro E, Funayama M, Imoto Masaya, Hattori N.
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondoria 2013, The 13th Conference of Japaneses Society of Mitochondrial Research and Medicine(J-mit)
  • 発表場所: 六本木ヒルズ アカデミーヒルズ、東京
• [学会発表] Levodopa-responsive Parkinsonism following bilateral putaminal hemorrhages (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Kubo SI, Niijima-Ishii Y, Sugita H, Hattori N.
  • 学会等名: MDS 17th International Congress
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Familial Parkinsonism(FPD) : Its Pathogenesis Provides a Hint for Elucidating the Pathogenesis for Nigral Neurodegeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nobutaka Hattori, MD,PhD
  • 学会等名: Mackey International Symposium : Mitoc hondrial Dysfunction and Aging-related Disease
  • 発表場所: New Taipei City, Taiwan
  • 年月日: 2012-07-08
• [図書] 遺伝子医学MOOK(1349-2527)26号, 【脳内環境-維持機構と破綻がもたらす疾患研究】 (第1章)神経細胞内病態と脳内環境 パーキンソン病における封入体形成のメカニズムと細胞死の関連性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 栄人, 服部 信孝
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－、12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸、服部信孝
  • 総ページ数: 903
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥、服部信孝
  • 総ページ数: 903
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－、 (2014)
  • 著者名/発表者名: 波田野琢、服部信孝
  • 総ページ数: 903
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、安藤真矢、服部信孝
  • 総ページ数: 903
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 04抗パーキンソン病薬、治療薬ハンドブック2014 薬剤選択と処方のポイント（監修：高久史麿、編集：堀正二、他） (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 株式会社 じほう
• [図書] 12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸、服部信孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床社、大阪
• [図書] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、安藤真矢、服部信孝．
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床社、大阪
• [図書] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥、服部信孝．
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床社、大阪
• [図書] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • 著者名/発表者名: 波田野琢、服部信孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社、大阪
• [図書] GPレジデントのためのパーキンソン病テキストブック(山本光利 編)一第一部パーキンソン病の基本的知識- パーキンソン病の遺伝学と遺伝子診断の手順 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: アルタ出版
• [産業財産権] パーキンソン病予防治療薬剤 (2013)
  • 発明者名: 服部信孝、斉木臣二、井本正哉、藤巻貴宏
  • 権利者名: 服部信孝、斉木臣二、井本正哉、藤巻貴宏
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-04-25