糖尿病性腎症におけるグルコース応答性遺伝子発現制御機構の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24390229
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 羽田 勝計 旭川医科大学, 医学部, 教授 (00124751)
• 研究分担者: 牧野 雄一 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (90345033) ; 藤田 征弘 旭川医科大学, 医学部, 助教 (20451461)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2012年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 糖尿病 / 糖尿病性腎症 / 転写因子 / メサンギウム細胞 / 糸球体 / 高グルコース / ChREBP / 遺伝子発現異常

研究成果の概要

本研究では、高グルコースが腎メサンギウム細胞においてグルコース応答性転写因子ChREBPを介して作動させるエフェクター分子群を同定し、それらを標的とした糖尿病性腎症の新たな治療法開発の基盤を構築することを目指した。ChREBPは、HIF-1α, PDGF-C, MBTPS1などのエフェクター分子を誘導し、糸球体メサンギウム細胞外基質の増大、メサンギウム細胞小胞体ストレス応答制御などに寄与した。エフェクター分子の抑制により糖尿病性腎症の病態が改善する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] High glucose induces platelet-derived growth factor-C via carbohydrate response element-binding protein in glomerular mesangial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitsunai H, Makino Y, Sakagami H, Mizumoto K, Yanagimachi T, Atageldiyeva K, Takeda Y, Fujita Y, Abiko A, Takiyama Y, Haneda M.
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 4 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.14814/phy2.12730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of IGFBP7 in Diabetic Nephropathy: TGF-β1 Induces IGFBP7 via Smad2/4 in Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takiyama Y, Watanabe J, Honjyo J, Makino Y, Fujita Y, Tateno M, Haneda M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 3 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150897
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of HIF-1α impairs GLUT4 translocation and glucose uptake by the skeletal muscle cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Makino Y, Mizumoto K, Isoe T, Takeda Y, Watanabe J, Fujita Y, Takiyama Y, Abiko A, Haneda M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: .
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of both beta cell death and alpha cell proliferation by dipeptidyl peptidase-4 inhibition in a streptozotocin-induced model of diabetes in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Fujita Y, Honjo J, Yanagimachi T, Sakagami H, Takiyama Y, Makino Y, Abiko A, Kieffer TJ, Haneda M.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 号: 2 ページ: 404-12
  • DOI: 10.1007/s00125-011-2365-4
  • 査読あり
• [学会発表] High glucose upregulates membrane-bound transcription factor peptidase site1 through carbohydrate response element binding protein in mesangial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: tageldiyeva K, Makino Y, Kitsunai H, Mizumoto K, Yanagimachi T, Fujita Y, Abiko A, Takiyama Y,and Haneda M
  • 学会等名: 14th Korea-Japan Diabetic Nephropathy Symposium
  • 発表場所: Seoul, KOrea
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会
• [学会発表] igh glucose induces membrane-bound transcription factor peptidase site1 via carbohydrate response element binding protein to modulate ER stress in mesangial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Kitsunai H, Atageldiyeva K, Mizumoto K, Yanagimachi T, Fujita Y, Abiko A, Takiyama Y,and Haneda M
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] Genome location analysis identified platelet derived growth factor-C (PDGF-C) as a target gene of carbohydrate response element binding protein in glomerular mesnagial cells in high glucose ambience (2014)
  • 著者名/発表者名: YUICHI MAKINO, HIROYA KITSUNAI, KURALAY ATAGELDIYEVA, KATSUTOSHI MIZUMOTO, TSUYOSHI YANAGIMACHI, YUKIHIRO FUJITA, ATSUKO ABIKO, YUMI TAKIYAMA, MASAKAZU HANEDA
  • 学会等名: Japan Korea diabetic nephropathy study group
  • 発表場所: Kanazawa, JApan
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-28
• [学会発表] Genome Wide Analysis Of High Glucose-mediated Gene Regulation In Glomerular Mesangial Cells; Induction Of Platelet Derived Growth Factor-C Via Carbohydrate Response Element Binding Protein In Diabetic Kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: YUICHI MAKINO, HIROYA KITSUNAI, KATSUTOSHI MIZUMOTO, HIDEMITSU SAKAGAMI, TSUYOSHI YANAGIMACHI, YUKIHIRO FUJITA, ATSUKO ABIKO, YUMI TAKIYAMA, MASAKAZU HANEDA
  • 学会等名: American Diabetes Association: 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: 米国、サンフランシスコ市
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-18
• [学会発表] グルコース応答性転写因子ChREBPはメサンギウム細胞においてplatelet-derived growth factor(PDGF)-C発現を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、橘内博哉、水元克俊、柳町剛司、Kuralay Atageldiyeva、 藤田征弘、安孫子亜津子、滝山由美、羽田勝計
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [学会発表] グルコース応答性転写因子ChREBPはメサンギウム細胞においてplatelet-derived growth factor(PDGF)-C発現を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 橘内 博哉, 牧野 雄一, 坂上 英充, 水元克俊、柳町 剛司, 竹田安孝、藤田 征弘, 安孫子 亜津子, 滝山 由美, 羽田 勝計
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] グルコース応答性転写因子ChREBPが誘導するメサンギウム細胞における遺伝子発現の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧野雄一、橘内博哉、坂上英充、柳町剛司、藤田征弘、安孫子亜津子、滝山由美、羽田勝計
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台市