脂肪酸伸長酵素Ｅｌｏｖｌ６による臓器脂質の質的変容と代謝病態の多臓器的展開

• 研究課題/領域番号: 24390230
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 中川 嘉 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80361351) ; 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246) ; 石井 清朗 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80419150)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2012年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 脂肪酸 / インスリン感受性 / 精神神経疾患 / インスリン抵抗性 / インスリン分泌 / 炎症 / 糖尿病 / 肝臓 / 膵β細胞 / 脳

研究成果の概要

本研究では、組織特異的ノックアウトマウスを用いて脂肪酸伸長酵素Elovl6の生理的役割を解析した。肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは高ショ糖食を与えるとコントロールマウスに比べてインスリン感受性が亢進した。脳特異的Elovl6欠損マウスでは脳重量の増加、神経新生の減少、樹状突起スパインの減少、記憶学習障害、食嗜好性の変化が認められた。脂質メタボローム解析によりElovl6欠損マウスの肝臓や脳で変化する特定の脂質とその構成脂肪酸分子種を見出した。本研究をさらに進めることで、脂肪酸の新たな生理機能の解明や脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Ligand-activated PPARα-dependent DNA demethylation regulates the fatty acid β-oxidation genes in the postnatal liver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ehara T, Kamei Y, Yuan X, Takahashi M, Kanai S, Tamura E, Tsujimoto K, Tamiya T, Nakagawa Y, Shimano H, Takai-Igarashi T, Hatada I, Suganami T, Hashimoto K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 64(3) 号: 3 ページ: 775-84
  • DOI: 10.2337/db14-0158
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic CREB3L3 Controls Whole-Body Energy Homeostasis and Improves Obesity and Diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Nakagawa,* Aoi Satoh,* Sachiko Yabe,* Mika Furusawa, Naoko Tokushige, Hitomi Tezuka, Motoki Mikami, Wakiko Iwata, Akiko Shingyouchi, Takashi Matsuzaka, Shiori Kiwata, Yuri Fujimoto, Yasushi Kawakami, Osamu Urayama, Nobuhiro Yamada, and Hitoshi Shimano et. al
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155(12) 号: 12 ページ: 4706-4719
  • DOI: 10.1210/en.2014-1113
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Risk of Failing Eradication of Helicobacter Pylori in Patients with Diabetes: A Meta-analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Horikawa C, Kodama S, Fujihara K, Hirasawa R, Yachi Y, Suzuki A, Hanyu O, Shimano H, Sone H
  • 雑誌名: Diabet Res Clin Prac 巻: 106 号: 1 ページ: 81-7
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2014.07.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Utility of the triglyceride level for predicting incident diabetes mellitus according to the fasting status and body mass index category: the Ibaraki Prefectural Health Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Sugawara A, Heianza Y, Sairenchi T, Irie F, Iso H, Doi M, Shimano H, Watanabe H, Sone H, Ota H.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 21(11) ページ: 1152-69
  • NAID: 130004704369
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ablation of Elovl6 protects pancreatic islets from high-fat diet-induced impairment of insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tang N, Matsuzaka T, Suzuki M, Nakano Y, Zao H, Yokoo T, Suzuki-Kemuriyama N, Kuba M, Okajima Y, Takeuchi Y, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Sone H, Shimada M, Nakagawa Y, Yahagi N, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 450(1) 号: 1 ページ: 318-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of Helicobacter Pylori Infection with Glycemic Control in Patients with Diabetes: A Meta-analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Horikawa C, Kodama S, Fujihara K, Yachi Y, Tanaka S, Suzuki A, Hanyu O, Shimano H, Sone H
  • 雑誌名: J Diab Res 巻: - ページ: 250620-250620
  • DOI: 10.1155/2014/250620
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MafB promotes atherosclerosis by inhibiting foam-cell apoptosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada M, Nakamura M, Tran MT, Moriguchi T, Hong C, Ohsumi T, Dinh TT, Kusakabe M, Hattori M, Katsumata T, Arai S, Nakashima K, Kudo T, Kuroda E, Wu CH, Kao PH, Sakai M, Shimano H, Miyazaki T, Tontonz P, Takahashi S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3147-3147
  • DOI: 10.1038/ncomms4147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estrogen receptor ligands ameliorate fatty liver through a nonclassical estrogen receptor/Liver X receptor pathway in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Han SI, Komatsu Y, Murayama A, Steffensen KR, Nakagawa Y, Nakajima Y, Suzuki M, Oie S, Parini P, Vedin LL, Kishimoto H, Shimano H, Gustafsson JÅ, Yanagisawa J.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59(5) 号: 5 ページ: 1791-1802
  • DOI: 10.1002/hep.26951
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4:2883 号: 1 ページ: 2883-2883
  • DOI: 10.1038/ncomms3883
  • NAID: 120005349007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eplerenone ameliorates the phenotypes of metabolic syndrome with NASH in liver-specific SREBP1c Tg mice fed high-fat and high-fructose diet (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Miyashita Y, Sasaki M, Aruga Y, Nakamura Y, Ishii Y, Sasahara M, Kanasaki K, Kitada M, Koya D, Shimano H, Tsuneki H, Sasaoka
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 305 号: 11 ページ: E1415-E1425
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00419.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Hiroaki, Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: vol.4 号: 1 ページ: 2563-2563
  • DOI: 10.1038/ncomms3563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 2316-2316
  • DOI: 10.1038/ncomms3316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TFE3 inhibits myoblast diffrentiation in C2C12 cells via down-regulating gene expression of myogenin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Naka A, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 430 号: 2 ページ: 664-669
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elovl6 promotes nonalcoholic steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsuzaka, et al
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56 号: 6 ページ: 2199-2208
  • DOI: 10.1002/hep.25932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dicer has a crucial role in the early stage of adipocyte differentiation, but not in lipid synthesis, in 3T3-L1 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Nakagawa Y, Shingyouchi A, Tokushige N, Nakanishi N, Satoh A, Matsuzaka T, Ishii KA, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yahagi N, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 号: 4 ページ: 931-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.110
  • 査読あり
• [学会発表] 脂質酸の量と質からみた脂肪毒性病態と糖尿病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: ホテルグランヴィア岡山
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質の質に視点をおいた生活習慣病治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: つくば医工連携フォーラム2015～食と農から医療・健康を科学する
  • 発表場所: 農林水産技術会議筑波事務所内 農林ホール
  • 年月日: 2015-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな脂質の質的指標：脂肪酸鎖長を介した生体制御と病態の臓器的展開、Elovl6KOマウス解析を通じて (2014)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] A new aspect of organ lipids in metabolic diseases, lessons from Elovl6. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitosh Shimano
  • 学会等名: Homeodynamics in Clocks, Sleep and Metabolism ―Tokyo Tanslational therapeutics meeting
  • 発表場所: Ito Hall, Ito Internatonal Research Center, The University of Tokyo
  • 年月日: 2014-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] New Aspect of Organ Lipids in Metablic Diseases and Atherosclerosis from Quantity to Quality: Lessons from Elovl6. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Shimano
  • 学会等名: 9th Metablic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] アディポサイエンスからみた動脈硬化性疾患予防の展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第13回動脈硬化教育フォーラム
  • 発表場所: 国立京都国際会館(招待講演)
  • 年月日: 2013-02-03
• [学会発表] Deletion of Elovl6 protects against the failure of pancreatic beta-cell mass and function in db/db mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuta Nakano, Takashi Matsuzaka, Nie Tang, Marii Suzuki, Noriko Suzuki-Kemuriyama, Motoko Kuba, Keita Shoshi, Tomotaka Yokoo, Yoshimi Nakagawa, Kiyoaki Ishii, Masako Shimada, Hitoshi Iwasaki, Kazuto Kobayashi, Shigeru Yatoh, Akimitsu Takahashi, Naoya Yahagi, Hiroaki Suzuki, Nobuhiro Yamada, Hitoshi Shimano.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Elov16 promotes nonalcoholic steatohepatitis in mice and humane. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matauzaka, Tang Nie, Noriko Suzuki-Kemuriyama, Motoko Kuba, Yoshimi Nakagawa, Kiyoaki Ishii, Masako Shimada, Kazuto Kobayashi, Shigeru Yatoh, Akimitsu Takahashi, Hirohito Sone, Naoya Yahagi, Hiroaki Suzuki, Makoto Nakamuta, Nobuhiro Yamada, Hitoshi Shimano.
  • 学会等名: 9th IDF-WPR Congress and 4th AASD Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-11-26
• [学会発表] 糖尿病へのアプローチ:病態メカニズムオリエンテッドとエネルギー代謝ネットワーク的視点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第1回日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 星薬科大学本館メインホール-新星館(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-23
• [学会発表] マクロファージ泡沫化および動脈硬化における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、斎藤亮、唐澤直義、松森理恵、煙山紀子、中川嘉、石井清朗、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、高橘昭光、曽根博仁、鈴木浩明、矢作直也、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 脂質の質に視点をおいた脂質代謝疾患治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損は高コレステロール食誘導性脂肪肝を改善する
  • 著者名/発表者名: 久芳素子、松坂賢、煙山紀子、唐ネ、大野博、中川嘉、矢藤繁、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、渥美綾香、唐寧、煙山紀子、久芳素子、中川嘉、嶋田昌子、小林和人、矢藤繁、高橋昭光、曽根博仁、矢作直也、鈴木浩明、中牟田誠、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスの摂食行動解析
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスはショ糖嗜好性が亢進する
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [学会発表] 膵ベータ細胞における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 唐ネ、松坂賢、鈴木真璃衣、中野雄太、煙山（鈴木）紀子、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/index.html
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/