血管内皮細胞インスリン受容体基質の運動時骨格筋糖取り込み、動脈硬化における役割

• 研究課題/領域番号: 24390232
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: インスリン受容体基質 / 血管内皮細胞 / インスリン作用 / インスリン抵抗性 / 運動 / 動脈硬化症

研究成果の概要

・血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスを用いた検討：血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスの血管内皮細胞では、インスリンによるAkt、eNOSのリン酸化がほぼ完全に消失していた。またこのマウスでは運動後認められる骨格筋におけるIRS-2の発現上昇が減弱しており、これに伴って骨格筋における糖取り込みが低下した。
・血管内皮細胞特異的IRS欠損マウスを用いた検討：血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスにおいて内膜増殖に伴う内膜肥厚傾向が認められ、また血管内皮細胞特異的IRS-2欠損ApoE欠損マウスでは動脈硬化亢進が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-2 (irs2) in endothelial cells plays a crucial role in insulin secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S. Kubota, N. Sato, H. Sasaki, M. Takamoto, I. Kubota, T. Nakaya, K. Noda, M. Ueki, K. Kadowaki, T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 3 ページ: 876-886
  • DOI: 10.2337/db14-0432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analog, on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama H, Kubota N, Kubota T, Haraguchi M, Obata A, Takamoto I, Shigematsu K, Miyata T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 6 ページ: 39-45
  • NAID: 40020406077
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TCF7L2 in mouse pancreatic beta cells plays a crucial role in glucose homeostasis by regulating beta cell mass. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I, Kubota N, Nakaya K, Kumagai K, Hashimoto S, Kubota T, Inoue M, Kajiwara E, Katsuyama H, Obata A, Sakurai Y, Iwamoto M, Kitamura T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 号: 3 ページ: 542-553
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3131-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic lesions increases adiponectin production and release. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Shimizu H, Ishizuka N, Kubota N, Kubota T, Senoo A, Kageyama H, Osaka T, Hirako S, Kim HJ, Matsumoto A, Shioda S, Mori M, Kadowaki T, Inoue S.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 63(5) 号: 5 ページ: 1637-1648
  • DOI: 10.2337/db13-0636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 defines leukemia-initiating capacity and tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Goyama S, Kataoka K, Nasu R, Tsuruta-Kishino T, Kagoya Y, Nukina A, Kumagai K, Kubota N, Nakagawa M, Arai S, Yoshimi A, Honda H, Kadowaki T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 42 ページ: 5028-5038
  • DOI: 10.1038/onc.2014.108
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic (VMH) lesions increases adiponectin production and release. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y.et al.
  • 雑誌名: Diabetes in press 巻: ０ ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucokinase activation ameliorates ER stress-induced apoptosis in pancreatic β cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J.et al.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 3448-3458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin Activates Vagal Afferent Neurons Including those Innervating (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y.et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: 3448-3458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Automatic distance measurement of abdominal aorta for ultrasonography-based visceral fat estimation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang J.et al.
  • 雑誌名: Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 巻: 2013 ページ: 6486-6489
  • 査読あり
• [雑誌論文] TCF7L2 in mouse pancreatic beta cells plays a crucial role in glucose homeostasis by regulating beta cell mass. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I.et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 542-553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor anagliptin ameliorates diabetes in mice with haploinsufficiericy of glucokinase on a high-fat diet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya K., et al.
  • 雑誌名: Metabolism
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined treatment with low-dose pioglitazone and beraprost so dium improves glucose intolerance without causing body weight gain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumagai H., et al.
  • 雑誌名: Diabetology International
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small-molecule glucokinase activator under various conditions (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Togashi Y, Orime K, Sato K, Shirakawa J, Ohsugi M, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: (In press) 号: 6 ページ: 1745-1754
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2521-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of liraglutide on β cell-specific glucokinase-deficient neonatal mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Tanami R, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kubota N, Kadowaki T, Goshima Y, Terauchi Y
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: (In press) 号: 7 ページ: 3066-75
  • DOI: 10.1210/en.2012-1165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin regulates cutaneous wound healing by promoting keratinocyte proliferation and migration via the ERK signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata S., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 189 号: 6 ページ: 3231
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection from nonalcoholic steatohepatitis and liver tumorigenesis in high fat-fed insulin receptor substrate-1-knockout mice despite insulin resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Tajima K, Zolzaya K, Sato K, Inoue R, Yoneda M, Fujita K, Nozaki Y, Kubota KC, Haga H, Kubota N, Nagashima Y, Nakajima A, Maeda S, Kadowaki T, Terauchi Y
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55(12) 号: 12 ページ: 3382-3391
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2703-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of homeodomain-interacting protein kinase 3 impairs in sulin secretion and glucose tolerance in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shojima N., et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 ページ: 3318-3330
  • 査読あり
• [学会発表] Pioglitazone Ameliorates Cuff Induced Neointimal Formation by both Adiponectin Dependent and Independent Pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Kubota, Naoto Kubota, Mariko Inoue, Iseki Takamoto, Toshimasa Yamauchi, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] The Effect of Dietary Glutamine Supplementation on Chemotherapy-Induced Oral Mucositis in Patients with Esophagogastric Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Uehata, Kumi Takagi, Kaori Kitakubo, Rie Sekine, Katsuhiko Nara, Harumi Watanabe, Kazuyo Saino, Nobuko Motojima, Hiroharu Yamashita, Yasuyuki Seto, Kazuhiko Fukatsu, Naoto Kubota:
  • 学会等名: 96th ESPEN Congress
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-09
• [学会発表] 肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第19回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-23
  • 招待講演
• [学会発表] DPP-4 Inhibitor Anagliptin Increases Capillary Recruitment and Glucose Uptake in Skeletal Muscle via Endothelial NO-dependent Pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sato, Naoto Kubota, Tesyuya Kubota, Iseki Takamoto, Kumpei Tokuyama, Keizo Nakaya, Shinji Hashimoto, Moritaka Goto, Takahito Jomori, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: ADA 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] インスリン作用機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人、門脇孝
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] 血管の機能生体イメージングそして血管内皮 : 血管障害からみたインスリン抵抗性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] 脳内調節機構からみた肥満のメカニズムとその臨床応用: 中枢におけるインスリン作用の生理的・病態生理的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 他
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2013-02-23
• [学会発表] 2型糖尿病の病態と薬物治療 : 今後の展望も含めて (2013)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2013-01-26
• [学会発表] Diabetic Vascular Complications; The role of endothelial insulin signaling in the regulation of glucose metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 徳島(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] 2型糖尿病の病態と治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2012
  • 発表場所: 岐阜(招待講演)
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] インスリン受容体基質(IRS)に着目した肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 他
  • 学会等名: 第62回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-04
• [学会発表] The pathophysiological roles of hepatic IRS-1 and IRS-2 in the regulation of glucose and lipid metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, et al.
  • 学会等名: 2012 Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology: Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] 中枢神経系と肥満研究のフロンティア;中枢におけるインスリン作用の生理的・病態生理的役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 他
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] インスリン受容体基質(IRS)に着目した肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 他
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] 2型糖尿病の病態と薬物治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第一回日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-23
• [学会発表] Pioglitazone Ameliorates Cuff Induced Neointimal Formation by both Adiponectin Dependent and Independent Pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota, et al.
  • 学会等名: The 64^<th> Fujihara Seminar, International Symposium on Adiponectin Biology and Medicine
  • 発表場所: Hokkaido, Japan
  • 年月日: 2012-08-05
• [学会発表] インスリン受容体基質(IRS)に着目した肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 他
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] (インスリン抵抗性からみた全身血管の包括的治療 ～大血管から末梢動脈疾患まで～)血管から診た糖尿病～新たな臨床的意義～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた2型糖尿病の分子メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 肝臓の糖・脂質代謝におけるIRS-1、IRS-2の役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 他
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた2型糖尿病の分子メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-04-14
• [学会発表] Molecular mechanisms of type 2 diabetes and insulin resistance
  • 著者名/発表者名: Naoto Kubota et al.
  • 学会等名: THE 36th NAITO CONFERENCE ON Molecular Aspects of Energy Balance and Feeding Behavior Lecturers
  • 発表場所: Sapporo,Japan
• [学会発表] Tofogliflozin improves insulin resistance as well as glucose tolerance by ameliorating fatty liver and obesity
  • 著者名/発表者名: Obata A et al.
  • 学会等名: 73th American Diabetes Association's Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] AdipoR1 in Hematopoietic Cells via Anti-Inflammation and AdipoR2 in Endothelial Cells via PPARgamma/SOD Play the Protective Roles against Cardiovascular Diseases in vivo
  • 著者名/発表者名: Iwabu M et al.
  • 学会等名: 73th American Diabetes Association's Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] インスリン作用研究の進化と展望「インスリン受容体基質(IRS)-1、IRS-2の生理的・病態生理的役割の解明」
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性にカフ誘導性の内膜肥厚を抑制する
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] インスリン受容体基質(IRS)に着目した肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節機構
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第110回日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] インスリン受容体基質(IRS)に着目した肥満・2型糖尿病における肝臓の糖・脂質代謝調節機構
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性に動脈硬化を抑制する
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] PGI2誘導体ベラプロストのヒトインスリン抵抗性改善効果に関する検討
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 糖尿病合併歌舞伎症候群にDPP4阻害薬が奏功した1症例
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人
  • 学会等名: 第597回日本内科学会関東地方会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 血管内皮細胞インスリンシグナル障害と骨格筋インスリン抵抗性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 窪田直人, 窪田哲也, 門脇孝
  • 総ページ数: 133
  • 出版者: 糖尿病学2012