造血器腫瘍におけるＴＥＴ２遺伝子異常とエピジェネティック制御の解析

• 研究課題/領域番号: 24390241
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 連携研究者: 小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: TET2 / T細胞リンパ腫 / エピゲノム / T細胞 / リンパ腫 / エピジェネティック制御 / エピジェネティック / 造血器腫瘍 / シトシン / メチル化

研究成果の概要

メチル化シトシンをヒドロキシメチル化シトシンに変換する酵素をコードするTET2遺伝子は、様々な造血器腫瘍で高頻度に変異している。本研究では、T細胞リンパ腫の一つである血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）において、新規に高頻度のRHOA遺伝子変異を発見し、TET2変異とRHOA変異との関連を明らかにしてNature Genetics誌に報告した。さらに、TET2の機能不全モデルマウスを用いてT細胞リンパ腫の発症を証明し、またその際にどのようなエピゲノム制御破綻が生じているかも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced TET2 function leads to T-cell lymphoma with follicular helper T-cell-like features in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto H, Sakata-Yanagimoto M, Nagae G, Shiozawa Y, Miyake Y, Yoshida K, Enami T, Kamada Y, Kato T, Uchida K, Nanmoku T, Obara N, Suzukawa K, Sanada M, Nakamura N, Aburatani H, Ogawa S, Chiba S
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 12 号: 12 ページ: e264-e264
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.83
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of the G17V RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related lymphomas using quantitative allele-specific PCR (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto-Matsubara R, Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Yanagimoto S, Shiozawa Y, Nanmoku T, Satomi K, Muto H, Obara N, Kato T, Kurita N, Yokoyama Y, Izutsu K, Ota Y, Sanada M, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Kitabayashi I, Takeuchi K, Nakamura N, Ogawa S, Chiba S.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 10 ページ: e109714-e109714
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109714
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hes1 suppresses acute myeloid leukemia development through FLT3 repression (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Sakata-Yanagimoto M, Nishikii H, Miyake Y, Yokayama Y, Asabe Y, Kamada Y, Ueno M, Obara N, Suzukawa K, Hasegawa Y, Kitabayashi I, Uchida K, Hirao A, Yagita H, Kageyama R, Chiba S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 3 ページ: 576-585
  • DOI: 10.1038/leu.2014.281
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease-Specific Mutations in Mature Lymphoid Neoplasms-Recent Advances (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yokoyama Y, Chiba S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 6 ページ: 623-629
  • DOI: 10.1111/cas.12408
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 2 ページ: 171-175
  • DOI: 10.1038/ng.2872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 and Immune Function. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 巻: 360 ページ: 151-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of unbalanced genome copy number abnormalities in patients with multiple myeloma by single-nucleotide polymorphism genotyping microarray analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuhei Kamada
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96 号: 4 ページ: 492-500
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1171-1
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic analysis of T-cell lymphoma developed in TET2 knockdown mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 武藤秀治、千葉滋、他
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Mutations in epigenetic and metabolic regulators in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子、千葉滋
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Multistep tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子、千葉滋
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] TET2 binds and regulates O-linked N-acetylglucosamine transferase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Terukazu Enami, Mamiko-Sakata Yanagimoto, Yukitsugu Asabe, Yasuyuki Miyake, Satoshi Serada, Tetsuji Naka, Hideharu Muto, Hidekazu Nishikii, Yasuhisa Yokoyama, Naoshi Obara, Kazumi Suzukawa, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロトイン札幌・ニトリ文化ホール・札幌市教育文化会館（札幌）
• [学会発表] Hypermethylation of Bcl6 Is a Potential Cause of Development of Lymphoma with Tfh Features in Tet2 Knockdown Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideharu Muto, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Yasuyuki Miyake, Genta Nagae, Terukazu Enami, Yuhei Kamada, Kazumi Suzukawa, Naoya Nakamura, Hiroyuki Aburatani, Seishi Ogawa, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 55th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Ernest N Morial Convention Center (New Orleans, LA, U.S.A.)
• [学会発表] 悪性リンパ腫細胞の起源とその進化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 千葉滋、坂田(柳元)麻実子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 招待講演
• [学会発表] Transcription factor Hesl functions as a tumor suppressor in MLL-assosiated acute leukemias (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤貴康
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Reduced TET2 expression confers enhanced competitive repopulation capacity on HSCs (2012)
  • 著者名/発表者名: 武藤秀治
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] DNA hydroxymethylation in hematologic malignancies (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂田(柳元) 麻実子
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
• [備考] 筑波大学血液内科
  • URL: http://www.ketsunai.com
• [備考] あるタイプの悪性リンパ腫に特異的な遺伝子変異の発見 ――早期診断法と新規治療薬の開発に期待――
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/wp-content/uploads/p201401130300.pdf
• [備考]
  • URL: http://www.ketsunai.com
• [産業財産権] T細胞リンパ腫の検出方法 (2013)
  • 発明者名: 千葉滋、坂田(柳元)麻実子、小川誠司
  • 権利者名: 筑波大学、東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-096582
  • 出願年月日: 2013-05-01