スプライシング関連遺伝子異常による骨髄異形成症候群の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 24390242
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学 (2013-2014); 東京大学 (2012)
• 研究代表者: 真田 昌 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20529044)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2012年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / RNAスプライシング / 造血幹細胞 / MDS / RNAシーケンス / モデルマウス / がん / ゲノム / 遺伝学 / マウスモデル / 遺伝子操作マウス / レトロウィルス

研究成果の概要

骨髄異形成症候群においてRNAスプライシングに関わる遺伝子群に高頻度かつ特徴的な変異が認められるが、MDS発症における分子病態は不明である。そこで、本研究では、本遺伝子異常のモデルマウスの作成ならびに造血系への影響を解析した。Sf3b1ヘテロ欠失マウスおよびSrsf2変異マウスを用いた造血系の解析では、造血幹細胞数が減少し、造血再構築能が低下していること、さらにはSrsf2変異マウスにおいて特徴的なRNAスプライシング変化が観察された。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant splicing of U12-type introns is the hallmark of ZRSR2 mutant myelodysplastic syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Madan V, Kanojia D, Li J, Okamoto R, Sato-Otsubo A, Kohlmann A, Sanada M, Grossmann V, Sundaresan J, Shiraishi Y, Satoru M, Thol F, Ganser A, Yang H, Haferlach T, Ogawa S, Koeffler HP
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: ６ 号: 1 ページ: 6042-6042
  • DOI: 10.1038/ncomms7042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (Epub ahead of print) 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent somatic mutations underlie corticotropin-independent Cushing's syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: 7.Sato Y, Maekawa S, Ishii R, Sanada M, Morikawa T, Shiraishi Y, Yoshida K, Nagata Y, Sato-Otsubo A, Yoshizato T, Suzuki H, Shiozawa Y, Kataoka K, Kon A, Aoki K, Chiba K, Tanaka H, Kume H, Miyano S, Fukayama M, Nureki O, Homma Y, Ogawa S.
  • 雑誌名: Science 巻: ３４４ 号: 6186 ページ: 917-920
  • DOI: 10.1126/science.1252328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent genetic defects on chromosome 7q in myeloid neoplasms. (2014)
  • 著者名/発表者名: 10.Hosono N, Makishima H, Jerez A, Yoshida K, Przychodzen B, McMahon S, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Sanada M, Gómez-Seguí I, Verma AK, McDevitt MA, Sekeres MA, Ogawa S, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: ２８ 号: 6 ページ: 1348-1351
  • DOI: 10.1038/leu.2014.25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 2 ページ: 171-175
  • DOI: 10.1038/ng.2872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myel odysplastic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, Okuno Y, Bacher U, Nagae G, Schnittger S, Sanada M, Kon A, Alpermann T, Yoshida K, Roller A, Nadarajah N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Kohlmann A, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(2) 号: 2 ページ: 241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal leukemic evolution in myelodysplastic syndromes with TET2 and IDH1/2 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lin, T. L. Nagata, Y. Kao, H. W. Sanada, M. Okuno, Y. Huang, C. F. Liang, D. C. Kuo, M. C. Lai, C. L. Lee, E. H. Shih, Y. S. Tanaka, H. Shiraishi, Y. Chiba, K. Lin, T. H. Wu, J. H. Miyano, S. Ogawa, S. Shih, L. Y.
  • 雑誌名: Haematologic 巻: 99 号: 1 ページ: 28-36
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.091249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 210(12) 号: 12 ページ: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCOR and BCORL1 mutations in myelodysplastic synd romes and related disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Damm F, Chesnais V, Nagata Y, Yoshida K, Scourzic L, Okuno Y, Itzykson R, Sanada M, Shiraishi Y, Gelsi-Boyer V, Renneville A, Miyano S, Mori H, Shih LY, Park S, Dreyfus F, Guerci-Bresler A, Solary E, Rose C, Cheze S, Prebet T, Vey N, Legentil M, Duffourd Y, de Botton S, Preudhomme C, Birnbaum D, Bernard OA, Ogawa S, Fontenav M, Kosmider O.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(18) 号: 18 ページ: 3169-77
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-469619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 10 ページ: 1232-1237
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 942-946
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • 査読あり
• [雑誌論文] An empirical Bayesian framework for somatic mutation detection from cancer genome sequencing data (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Shiraishi
  • 雑誌名: Nucleic Acid Research 巻: 41 号: 7 ページ: e89-e89
  • DOI: 10.1093/nar/gkt126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 8 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing in cancer research. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Ogawa S.
  • 雑誌名: Jpnj clin oncol. 巻: 432 号: 2 ページ: 110-5
  • DOI: 10.1093/jjco/hys206
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 Mutations Cause Congenital Macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、吉田健一
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92 号: 3 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Sanada M, Matsui H, Yamasaki N, Honda ZI, Shih LY, Mori H, Inaba T, Ogawa S, Honda H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 26 号: 12 ページ: 2557-60
  • DOI: 10.1038/leu.2012.146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel splicing-factor mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 滝田順子、吉田健一
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 8 ページ: 1879
  • DOI: 10.1038/leu.2012.45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of myelodysplastic syndromes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanada M, Ogawa S
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 18 ページ: 3163-3169
  • NAID: 40019688461
  • 査読あり
• [学会発表] Comprehensive Analysis of Alternative RNA Splicing in Myelodysplastic Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Shiozawa, Sato Sato-Otsubo, Anna Gallì, Kenichi Yoshida, Tetsuichi Yoshizato, Yusuke Sato, Keisuke Kataoka,Masashi Sanada,Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Satoru Miyano, Luca Malcovati, Mario Cazzola, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology 2014 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-09
• [学会発表] ZRSR2 Mutations Cause Dysregulated RNA Splicing in MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Vikas Madan, Deepika Kanojia, Li Jia, Ryoko Okamoto, Aiko Sato-Otsubo, Alexander Kohlmann, Masashi Sanada, Vera Grossmann, Janani Sundaresan, Yuichi Shiraishi, Satoru Miyano, Felicitas Thol, Arnold Ganser, Henry Yang, Torsten Haferlach, Seishi Ogawa, and H. Phillip Koeffler
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology 2014 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-09
• [学会発表] SF3B1 PLAYS AN IMPORTANT ROLE IN THE REGULATION OF HEMATOPOIETIC STEMS CELLS, BUT HAPLOINSUFFICIENCY OF SF3B1 MAY NOT BE SOLELY RESPONSIBLE FOR MYELODYSPLASIA (2014)
  • 著者名/発表者名: Manabu Matsunawa, Ryo Yamamoto, Masashi Sanada, Ayana Kon, Aiko Sato-Otsubo, Yusuke Shiozawa, Kenichi Yoshida, Yasunobu Nagata, Tetsuichi Yoshizato, Makoto Otsu, Kyoichi Isono, Haruhiko Koseki, Hiromitsu Nakauchi, Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 19th Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] Novel pathway mutations in myelodysplasia revealed by high-throughput sequencing technology. (2012)
  • 著者名/発表者名: 真田昌
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] AMLにおけるゲノム異常
  • 著者名/発表者名: 眞田 昌
  • 学会等名: 第７５回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Role Of Sf3b1 On Hematopoiesis
  • 著者名/発表者名: Manabu Matsunawa, Ryo Yamamoto, Masashi Sanada, Aiko Sato, Yusuke Shiozawa, Kenichi Yoshida, Yasunobu Nagata, Ayana Kon, Tetsuichi Yoshizato, Makoto Otsu, Kyoichi Isono, Haruhiko Koseki, Hiromitsu Nakauchi, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] FUNCTIONAL ANALYSIS OF COHESIN MUTATIONS IN MYELOID NEOPLASMS
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masashi Sanada, et al. (2/20)
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
• [学会発表] Role Of Sf3b1 On Hematopoiesis
  • 著者名/発表者名: Manabu Matsunawa, Ryo Yamamoto, Masashi Sanada, Aiko Sato, Yusuke Shiozawa, Kenichi Yoshida, Yasunobu Nagata, Ayana Kon, Tetsuichi Yoshizato, Makoto Otsu, Kyoichi Isono, Haruhiko Koseki, Hiromitsu Nakauchi, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] 医学のあゆみVol.249 No.10特集 がんゲノム研究の進歩ー網羅的解析からの知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 眞田 昌
  • 総ページ数: 129
  • 出版者: 医歯薬出版