再生不良性貧血におけるゲノム異常を利用した造血抑制因子の同定

• 研究課題/領域番号: 24390243
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中尾 眞二 金沢大学, 医学系, 教授 (70217660)
• 研究分担者: 赤塚 美樹 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70333391)
• 連携研究者: 松井 啓隆 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (60379849) ; 高松 博幸 金沢大学, 医学系, 助教 (70401932) ; 西内 巧 金沢大学, 学際科学実験センター, 准教授 (20334790)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2012年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / クロナリティ / 免疫抑制療法 / 細胞傷害性T細胞 / 片親性二倍体 / クローン性造血 / ゲノム変異 / 6pUPD / SLIT1 / CD109 / HLA-B*40:02 / HLA-Aアレル欠失血球 / エスケープ造血 / 可溶性HLAペプチドーム

研究成果の概要

再生不良性貧血（再不貧）においてクローン性造血の原因遺伝子を同定するため、多数例の末梢血DNAを次世代シーケンサーで解析した。その結果、全体の40%に何らかのゲノム異常が検出された。頻度の高い変異はDNMT3A、ASXL1などのMDSでしばしば検出される遺伝子変異であった。変異遺伝子のうち、PIGAとBCOR/BCOR1の存在は、免疫抑制療法に対する高反応性と相関していた。一方、第6染色体短腕の片親性二倍体（6pUPD）により、HLA-B*40:02を欠失した血球を持つ再不貧患者のTリンパ球から、HLA-B61拘束性に造血前駆細胞を傷害する細胞傷害性T細胞の分離に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu C, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S.
  • 雑誌名: N Eng J Med 巻: -
  • NAID: 120005623244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of HLA-B*40:02-restricted T cells possessing cytotoxic and suppressive functions against hematopoietic progenitor cells from a patient with severe aplastic anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaguma Y, Akatsuka Y, Hosokawa K, Maruyama H, Okamoto A, Katagiri T, Shiraishi K, Murayama Y, Tsuzuki-Iba S, Mizutani Y, Nishii C, Yamamoto N, Demachi-Okamura A, Kuzushima K, Ogawa S, Emi N, Nakao S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib for bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Waseda Y, Kimura H, Takato H, Ohata K, Kondo Y, Kasahara K, Nakao S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent molecular remission of refractory acute myeloid leukemia with inv(16)(p13.1q22) in an elderly patient induced by cytarabine ocfosfate hydrate. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arahata M, Shimizu Y, Asakura H, Nakao S.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol 巻: - 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/s13045-014-0100-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paraptosis cell death induction by the thiamine analog benfotiamine in leukemia cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimori N, Espinoza JL, Trung LQ, Takami A, Kondo Y, An DT, Sasaki M, Wakayama T, Nakao S.
  • 雑誌名: PloS One 巻: - 号: 4 ページ: e0120709-e0120709
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased glycosylphosphatidylinositol-anchored protein-deficient granulocytes define a benign subset of bone marrow failures in patients with trisomy 8. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Sugimori N, Katagiri T, Sasaki Y, Saito C, Seiki Y, Mochizuki K, Yamazaki H, Takami A, Nakao S.
  • 雑誌名: Eur J Haemat 巻: 18 号: 3 ページ: 230-238
  • DOI: 10.1111/ejh.12484
  • NAID: 120005661927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relative incidences and outcomes of Clostridium difficile infection following transplantation of unrelated cord blood, unrelated bone marrow, and related peripheral blood in adult patients: a single institute study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Takami A, Tsuji M, Araoka H, Ishiwata K, Takagi S, Yamamoto H, Asano-Mori Y, Matsuno N, Uchida N, Masuoka K, Wake A, Makino S, Yoneyama A, Nakao S, Taniguchi S.
  • 雑誌名: Transp Infectious Dis 巻: 16 号: 3 ページ: 412-420
  • DOI: 10.1111/tid.12224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful hyperbaric oxygen therapy for refractory BK virus-associated hemorrhagic cystitis after cord blood transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Yamazaki H, Nakamura T, Yoroidaka T, Imi T, Shima Y, Ohata K, Takamatsu H, Kotani T, Kondo Y, Takami A, Nakao S.
  • 雑誌名: Transp Infectious Dis 巻: 16 号: 5 ページ: 843-846
  • DOI: 10.1111/tid.12266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individual hematopoietic stem cells in human bone marrow of patients with aplastic anemia or myelodysplastic syndrome stably give rise to limited cell lineages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, et al.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 31 号: 3 ページ: 536-46
  • DOI: 10.1002/stem.1301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased plasma thrombopoietin levels in patients with myelodysplastic syndrome: a reliable marker for a benign subset of bone marrow failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seiki Y, et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable outcome of patients who have 13q deletion: a suggestion for revision of the WHO 'MDS-U' designation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 97 号: 12 ページ: 1845-9
  • DOI: 10.3324/haematol.2011.061127
  • 査読あり
• [学会発表] Evidence that HLA-B*40:02 and HLA-Α*31:01 are strongly involved in the presentation of autoantigens to CTLs responsible for the development of acquired aplastic anemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Zaimoku, Hiroyuki Maruyama, Kana Maruyama, Takamasa Katagiri, An T. T. Dao, Hiroyuki Takamatsu, Hirohito Yamazaki, Koichi Kashiwase and Shinji Nakao
  • 学会等名: The American Society of Hematology 56th Annual Meeting
  • 発表場所: Moscone Center, San Francisco, California, USA.
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] SLIT1 mutation in patients with acquired aplastic anemia : Its relevance in immune pathophysiology. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chizuru Saito
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting,
  • 発表場所: GEORGIA WORLD CONGRESS CENTER Atlanta, Georgia, USA.
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] Detection of leukocytes lacking HLA-A alleles by flow cytometry predicts a response to immunosuppressive therapy in patients with acquired aplastic anemia.
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Kohei Hosokawa, Chizuru Saito, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: European Group for Blood and Marrow Transplantation
  • 発表場所: ExCel London One Western Gateway Royal Victoria Dock london,UK