造血幹細胞ニッチを標的とした新規白血病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24390248
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2013年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2012年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 白血病幹細胞 / 白血病ニッチ / PAI-1 / PAI-1阻害剤 / 骨髄形成症候群 / ニッチ

研究成果の概要

我々は、線溶制御因子であるPAI-1が骨髄ニッチに発現し、造血抑制因子として機能することを見いだした。そして、新規PAI-1阻害剤により造血再生が促進することを明らかにした。本研究課題では、（１）がん幹細胞にPAI-1が高発現していること、（２）PAI-1高発現がん細胞は治療抵抗性であること、（３）がん特異的な分子標的薬にPAI-1阻害剤を併用すると顕著な抗腫瘍効果を発揮することを見いだした。すなわち、がん幹細胞の治療抵抗性獲得にPAI-1が重要な役割を担っていることが示唆され、PAI-1活性の阻害はがん治療において有効性が高いことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphism of cytarabine metabolic genes influence clinical outcome in acute myeloid leukemia patients received high dose cytarabine therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amaki J, Onizuka M, Ohmachi K, Aoyama Y, Hara R, Ichiki A, Kawai K, Sato A, Miyamoto M, Toyosaki M, Machida S, Kojima M, Kawada H, Ogawa Y, and Ando K.
  • 雑誌名: Int J Hematol, 巻: 12 ページ: 133-133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a humanized APL model via the transplantation of PML-RARA-transduced human common myeloid progenitors into immunodeficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Yahata T, Sheng Y, Nakamura Y, Muguruma Y, Matsuzawa H, Tanaka M, Hayashi H, Damdinsuren A, Onizuka M, Ito M, Miyachi H, Pandolfi PP, and Ando K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 23 ページ: 345-345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of the SEPT9-ABL1 chimeric fusion gene derived from T-prolymphocytic leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Matsushita H, Suzuki R, Sheng Y, Lu J, Matsuzawa H, Yahata T, Kaneko M, Tsukamoto H, Kawada H, Ogawa Y, Ando K.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 104 ページ: 567-567
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical outcome of Epstein-Barr virus positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly in rituximab era. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nakamura N, Kojima M, Ohmachi K, Esteban JC, Kikuti YY, Numata H, Ohgiya D, Tazume K, Amaki J, Moriuchi M, Miyamoto M, Aoyama Y, Kawai H, Ichiki A, Hara R, Kawada H, Ogawa Y, Ando K
  • 雑誌名: Cancer Science, 巻: 228 ページ: 6768-6768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor type-1 activity enhances rapid and sustainable hematopoietic regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: IbrahimAA,Yahata T,Onizuka M,Dan T,Van Yperscle De Stribou C,Miyata T,Ando K
  • 雑誌名: Stem Cells, 巻: 32 号: 4 ページ: 946-958
  • DOI: 10.1002/stem.1577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor type-1 activity enhances rapid and sustainable hematopoietic regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim AA, Yahata T, Onizuka M, Dan T, Van Ypersele De Strihou C, Miyata T, Ando K
  • 雑誌名: Stem Cells, 巻: 32 ページ: 959-973
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deferasirox treatment improved hematopoiesis and led to complete remission in a patient with pure red cell aplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Machida S, Miyamoto M, Moriuchi M, Ohbayash Y, Ando K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 98 ページ: 719-722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of intravenous low-dose granulocyte-colony stimulating factor in acute and sub-acute ischemic stroke. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Mizuma A, Uesugi T, Ohnuki Y, Nagata E, Takahashi W, Kobayashi H, Kawada H, Ando K, Takagi S, Takizawa S.
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 22 ページ: 1088-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I/II study of VMP (bortezomib-melphalan-prednisolone) for previously untreated patients with multiple myeloma in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Suzuki K, Sakai A, Iida S, Ogura M, Tobinai KOgawa Y, Suzuki K, Sakai A, Iida S, Ogura M, Tobinai K,, Matsumoto M, Matsue K, Terui Y, Ohashi K, Ishii M, Mukai H, Ando K, Hotta T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 912-919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, Kim SJ, Ando K, Takahashi N, Takahashi N, Uike N, Eom HS, Chae YS, Terauchi T, Tateishi U, Tatsumi M, Kim WS, Tobinai K, Suh C, Ogura M.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 31 ページ: 2103-2109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage I findings of a two-stage Phase II study to assess the efficacy, safety and tolerability of barasertib (AZD1152) compared with low dose cytosine arabinoside in elderly patients with acute myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kantarjian H, Martinelli G, Jabbour E, QuintAas-Cardama A, Ando K, Bay J-O, Wei A, Grvpper S, Papayannidis C, Owen K, Pike L, Schmitt N, Stockman P, Giagounidis A,
  • 雑誌名: Cancer 巻: 119 ページ: 2611-2619
  • 査読あり
• [雑誌論文] High concentrations of L-ascorbic acid specifically inhibit the growth of human leukemic cells via downregulation of HIF-1Fa transcription (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada H, Kaneko M, Sawanobori M, Uno T, Matsuzawa H, Nakamura Y, Matsushita H, Ando K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8:e62717 ページ: 62717-62717
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Doki N, Matsui H, Yahata T, Matsushita H, Ando K, Sashida G, Iwama A, Kitamura T, and Harada H
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3434-3446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scanning of the immunogenome with microsatellite markers for non-HLA associations with graft-versus-host disease in haematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harkensee C, Oka A, Onizuka M, Middleton PG, Inoko H, Nakaoka H, Gennery AR, Ando K and Morishima Y.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 65 ページ: 417-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYC rearrangements are useful for predicting outcomes following rituximab and chemotherapy: multi-center analysis of Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Nishikii H, Takizawa J, Aoki S, Noguchi M, Chiba S, Ando K, and Nakamura N.
  • 雑誌名: Leuk. Lymphoma 巻: 54 ページ: 2149-2154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi K., et al
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYC rearrangements are useful for predicting ou tcomes following rituxiraab and chemotherapy : multi-center analysis of Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima M., et al
  • 雑誌名: Leuk. Lymphoma 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] High concentrations of L-ascorbic acid specifically inhibit the growth of human leukemic cells via downregulation of HIF -1Fa transcription (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada H., et al
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through downregulation of AID. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamata T, Lu J, Sato T, Tanaka M, Nagaoka H, Agata Y, Toyoshima T, Yokoyama K, Oyaizu N, Nakamura N, Ando K, Tojo A, Kotani A
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 13 ページ: 3123-3127
  • DOI: 10.1182/blood-2011-01-327932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I Study of Anti -CD22 Immunoconjugate Inotuzumab Ozogamicin Plus Rituximab in Relapsed/Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogura M., et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 933-938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and pathological features of B-cell non-Hodgkin lyraphomas lacking surface expression of immunoglobulin light chains (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H., et al
  • 雑誌名: Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 巻: 50 号: 9 ページ: 1665-1670
  • DOI: 10.1515/cclm-2011-1854
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML affects IL-6 production and resistance to treatment in multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohgiya D., et al
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 128 号: 4 ページ: 213-222
  • DOI: 10.1159/000339486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Huge multinucleated megaloblasts found in a patient with refractory anemia with excess blasts-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohgiya D., et al
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96 号: 5 ページ: 631-632
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1212-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exhaustion of nucleus pulposus progenitor cells with ageing and degeneration of the intervertebral disc. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai, D. et al.
  • 雑誌名: Nature Comm. 巻: 3 号: 1 ページ: 1264-1264
  • DOI: 10.1038/ncomms2226
  • 査読あり
• [学会発表] A rare genetic polymorphism in C5 confers poor response to the anti-C5 monoclonal antibody eculizuroab by nine Japanease patients with PNH (2012)
  • 著者名/発表者名: 西村 純一
  • 学会等名: アメリカ血液学会(ASH)
  • 発表場所: アメリカ(アトランタ)
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] Risk factor for early phase cytomegaloviremia after allo-HSCT (2012)
  • 著者名/発表者名: 青山 泰之
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-21
• [学会発表] Functional analysis of SEPT9-ABL1 chimeric fusion gene derived from T-prolymphocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 松下 弘道
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-21
• [学会発表] 急性リンパ性白血病に対する同種造血幹細胞移植後死亡の臨床的特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 町田真一郎
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Autologous SCT and allogeneic reduced intensity SCT as curative treatment for PTCL-NOS (2012)
  • 著者名/発表者名: 扇屋 大輔
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Effect determine of treatment to acute myeloid leukemia by chemotherapy or Hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: 川井 英嗣
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Non-telomeric stem cell aging in hematopoietic regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: 八幡 崇
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] 骨髄異形成症候群(MDS)と慢性骨髄単球性白血病(CMML)に対するアザシチジン(AZA)の有効性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村山 弘道
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Ara-C代謝に関連する遺伝子多型とHDACを行ったAML患者の治療成績の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 天木 惇
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] 未治療骨髄腫に対するVMP療法:国内第I/II相臨床試験成績 (2012)
  • 著者名/発表者名: 飯田 信介
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル(名古屋)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Stage I findings of a two-stage Phase II study to assess the efficacy, safety and tolerability of barasertib (AZD1152) compared with low dose cytosine arabinoside (LDAC) in elderly patients (pts)with acute myeloid leukemia (AML) (2012)
  • 著者名/発表者名: Hagop Kantarjian
  • 学会等名: 第48回アメリカ癌治療学会(ASCO)
  • 発表場所: アメリカ(シカゴ)
  • 年月日: 2012-06-15
• [学会発表] A multicenter phase 2 study of vorinostat in patients with relapsed or refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) or mantle cell lymphoma (MCL) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Ando
  • 学会等名: 第48回アメリカ癌治療学会(ASCO)
  • 発表場所: アメリカ(シカゴ)
  • 年月日: 2012-06-15
• [産業財産権] PAI-1阻害剤の新規用途 (2014)
  • 発明者名: 安藤潔、八幡崇、宮田敏男
  • 権利者名: 安藤潔、八幡崇、宮田敏男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-04-15
  • 外国