免疫淘汰圧に相乗効果を示す抗ウイルス剤の開発

• 研究課題/領域番号: 24390254
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 児玉 栄一 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50271151)
• 研究分担者: 上野 貴将 熊本大学, エイズ学研究センター, 准教授 (10322314)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2012年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: ＨＩＶ / 抗ウイルス剤 / 免疫淘汰 / スクリーニング / アクセサリータンパク / HIV

研究成果の概要

HIVの宿主免疫を回避する機能を解明・阻害するために、免疫機能に重要なシグナル伝達を阻害するHIVアクセサリ-タンパクNefに注目し、免疫回避に重要な部位の新規同定、詳細な機能解析と免疫回避機能を阻害しうる創薬研究を行った。また免疫不全が進行しない患者におけるNef機能が、通常の患者のそれとは異なることを示した。これまで融合することがなかった免疫学と創薬科学、そして構造生物学知見を加えた融合研究領域の提案から臨床応用への橋渡しを目指す基礎研究成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of the DNA polymerase and RNase H activities of HIV-1 reverse transcriptase and HIV-1 replication by Brasenia schreberi (Junsai) and Petasites japonicus (Fuki) components (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hisayoshi, Mayu Shinomura, Kanta Yokokawa, Ikumi Kuze, Atsushi Konishi, Kumi Kawaji, Eiichi N. Kodama, Keishi Hata, Saori Takahashi, Satoru Nirasawa, Kiyoshi Yasukawa.
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: 69 号: 3 ページ: 432
  • DOI: 10.1007/s11418-015-0885-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonotypically similar hybrid αβ TCRs can exhibit markedly different surface expression, antigen specificity and cross-reactivity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Motozono, John S. Bridgeman, David A. Price, Andrew K. Sewell ,Takamasa Ueno
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 巻: in press 号: 3 ページ: 560-570
  • DOI: 10.1111/cei.12610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modest Attenuation of HIV-1 Vpu Alleles Derived from Elite Controller Plasma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Tibroni N, Sauter D, Galaski J, Miura T, Alter G, Mueller B, Haller C, Walker BD, Kirchhoff F, Brumme ZL, Ueno T, Fackler OT.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0120434-e0120434
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120434
  • NAID: 120006987120
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Andrew D. Huber, Emily M. Ryan, Yee T. Ong, Maxwell D. Leslie, Kayla B. Matzek, Kamalendra Singh, Bruno Marchand, Ariel N. Hagedorn, Karen A. Kirby, Lisa C. Rohan, Eiichi N. Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, and Stefan G. Sarafianos.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 35 ページ: 24533-24548
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.562694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current studies on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, Arai A, Kodama, E, Morio T, Shimizu N, and Wakiguchi H.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 56 号: 2 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1111/ped.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of host immune responses in sequence variability of HIV-1 Vpu (2014)
  • 著者名/発表者名: Zafrul Hasan, Doreen Kamori and Takamasa Ueno
  • 雑誌名: World Journal of Immunology 巻: 4 号: 2 ページ: 107-115
  • DOI: 10.5411/wji.v4.i2.107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired Nef function is associated with early control of HIV-1 viremia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuang XT, Li X, Anmole G, Mwimanzi P, Shahid A, Le AQ, Chong L, Qian H, Miura T, Markle T, Baraki B, Connick E, Daar ES, Jessen H, Kelleher AD, Little S, Markowitz M, Pereyra F, Rosenberg ES, Walker BD, Ueno T, Brumme ZL, Brockman MA.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 88 号: 17 ページ: 10200-10213
  • DOI: 10.1128/jvi.01334-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide-dependent conformational fluctuation determines the stability of the human leukocyte antigen class Ⅰ complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Saeko Yanaka, Takamasa Ueno, Yi Shi, Jianxun Gi, George F. Gao, Kouhei Tsumoto, and Kenji Sugase
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 268 号: 35 ページ: 24680-90
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.566174
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selection of TI8-8V mutant associated with long-term control of HIV-1 by cross-reactive HLA-B*51:01-restricted cytotoxic T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Kuse, Tomohiro Akahoshi, Hiroyuki Gatanaga, Takamasa Ueno, Shinichi Oka, Masafumi Takiguchi
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 193 号: 10 ページ: 4814-4822
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed emergence of HIV-1 variants resistant to 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine: comparative sequential passage study with lamivudine, tenofovir, emtricitabine and BMS-986001 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Maeda, Darshan V Desai, Manabu Aoki, Hirotomo Nakata, Eiichi N Kodama, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 19 号: 2 ページ: 179-189
  • DOI: 10.3851/imp2697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism of resistance to S138A substituted enfuvirtide and its application to peptide design. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumi K, Kawaji K, Miyamoto F, Shimane K, Shimura K, Sakagami Y, Hattori T, Watanabe K, Oishi S, Fujii N, Matsuoka M, Kaku M, Sarafianos SG, Kodama EN.
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol. 巻: 45 号: 4 ページ: 908-915
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 resistance mechanism to an electrostatically constrained peptide fusion inhibitor that is active against T-20-resistant strains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Shimane, KumiKawaji, Fusako Miyamoto, Shinya Oishi, Kentaro Watanabe, YasukoSakagami, Nobutaka Fujii, Kazuya Shimura, Masao Matsuoka, Mitsuo Kaku, Stefan Sarafianos, and Eiichi Kodama
  • 雑誌名: Antimicrobal Agents and Chemotherapy 巻: 57 号: 8 ページ: 4035-4038
  • DOI: 10.1128/aac.00237-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypersusceptibility Mechanism of Tenofovir-Resistant HIV to EFdA (2013)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Emily M Ryan, Atsuko Hachiya, Karen A Kirby, Bruno Marchand, Maxwell D Leslie, Andrew D Huber, Yee T Ong, Jacob C Jackson, Kamalendra Singh, Eiichi N Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A Parniak and Stefan G Sarafianos
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 10 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of combinations of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine with clinically used antiretroviral drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Aaron Reeve, Bruno Marchand, Eleftherios Michailidis, Yee Ong, Karen Kirby, Maxwell Leslie, Shinichi Oka, Eiichi Kodama, Lisa Rohan, Hiroaki Mitsuya, Michael Parniak, and Stefan Sarafianos
  • 雑誌名: Antimicrobal Agents and Chemotherapy 巻: 57 ページ: 4554-4558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of substitutions at the 4' and 2 positions on the bioactivity of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kirby KA, Michailidis E, Fetterly TL, Steinbach MA, Singh K, Marchand B, Leslie MD, Hagedorn AN, Kodama EN, Marquez VE, Hughes SH, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG.
  • 雑誌名: Antimicrobal Agents and Chemotherapy 巻: 57 号: 12 ページ: 6254-6264
  • DOI: 10.1128/aac.01703-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic range of Nef functionsin chronic HIV-1 infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Philip Mwimanzi, Tristan J Markle,Yoko Ogata, Eric Martin, MichiyoTokunaga, Macdonald Mahiti, Xiaomei TKuang, Bruce D Walker, Zabrina L Brumme,Mark A Brockman and *Takamasa Ueno
  • 雑誌名: Virology 巻: 439 号: 2 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.virol.2013.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of small molecule HIV-1 fusion inhibitors: linking Biology to Chemistry. Current Pharmaceutical Design (2013)
  • 著者名/発表者名: Fusako Miyamoto and Eiichi N Kodama
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 19 ページ: 1827-1834
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新しい抗ウイルス剤開発の考え方 (2013)
  • 著者名/発表者名: 児玉栄一、宮本総子
  • 雑誌名: 臨床と微生物 巻: 40 ページ: 51-55
• [雑誌論文] HLA class I down-regulation by HIV-1Nef: What might we learn from naturalsequence variants? (2013)
  • 著者名/発表者名: Philip Mwimanzi, Tristan J. Markle,Takamasa Ueno, Mark A. Brockman
  • 雑誌名: Viruses 巻: 4 号: 9 ページ: 1711-1730
  • DOI: 10.3390/v4091711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of multiple Neffunctions in HIV-1 elite controllers (2013)
  • 著者名/発表者名: Philip Mwimanzi, Tristan J Markle,Eric Martin, Yoko Ogata, Xiaomei TKuang, Michiyo Tokunaga, MacdonaldMahiti, Florencia Pereyra, ToshiyukiMiura, Bruce D Walker, Zabrina L Brumme,Mark A Brockman and *Takamasa Ueno
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 10 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of resistance to S138A substituted enfuvirtide and its application to peptide design. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Izumi, Kumi Kawaji, Fusasko Miyamoto, Kazuki Shimane, Kazuya Shimura, Yasuko Sakagami, Toshio Hattori, Kentaro Watanabe, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Masao Matsuoka, Mitsuo Kaku, Stefan G. Sarafianos, and Eiichi N. Kodama
  • 雑誌名: Int. J. Biovjem. Cell Biol. 巻: 45 ページ: 908-915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical, inhibition, and inhibitor resistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: TP. Ndongwe, AO. Adedeji, E Michailidis, YT Ong, A Hachiya, B Marchand, EM. Ryan, DK. Rai, KA. Kirby, AS. Whatley, DH. Burke, M Johnson, S Ding, YM Zheng, SL Liu, E Kodama, KA. Delviks-Frankenberry, VK. Pathak, H Mitsuya, MA. Parniak, K Singh, SG. Sarafianos.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 40 ページ: 345-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and application of fluorescent SDF-1 derivatives. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryo Masuda, Shinya Oishi, Noriko Tanahara, Hiroaki Ohno, Akira Hirasawa, Gozoh Tsujimoto, Eiichi Kodama, Masao Matsuoka and Nobutaka Fujii
  • 雑誌名: Future Med Chem. 巻: 4 ページ: 837-844
  • NAID: 120005285488
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 reverse transcriptase (RT) polymorphism 172K suppresses the effect of clinically relevant drug resistance mutations to both nucleoside and non-nucleoside RT inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Marchand B, Kirby KA, Michailidis E, Tu X, Palczewski K, Ong YT, Li Z, Griffin DT, Schuckmann MM, Tanuma J, Oka S, Singh K, Kodama EN, Sarafianos SG.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 35 ページ: 29988-29999
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.351551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of translocation defective reverse transcriptase inhibitors on the activity of N348I, a connection subdomain drug resistant HIV-1 reverse transcriptase mutant. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michailidis E, Singh K, Ryan EM, Hachiya A, Ong YT, Kirby KA, Marchand B, Kodama EN, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 巻: 58 ページ: 187-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Small Molecule HIV-1 Fusion Inhibitors: Linking Biology to Chemistry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto F, Kodama EN.
  • 雑誌名: Curr Pharm Des. 巻: 19 ページ: 1827-1834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minorcontribution of HLA class I-associatedselective pressure to the variabilityof HIV-1 accessory protein Vpu (2012)
  • 著者名/発表者名: Zafrul Hasan, Jonathan M Carlson,Hiroyuki Gatanaga, Anh Q. Le, ChansonJ Brumme, Shinichi Oka, Zabrina LBrumme, *Takamasa Ueno
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm 巻: 421 号: 2 ページ: 291-295
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.04.002
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of natural variability of Vpr on immunological footprints and protein functions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamori D, Murakami T, Hasan Z, Meribe S, Carlson J, Siarot L, Miura T, Kawana-Tachikawa A, Iwamoto A, Gatanaga H, Oka S, Aida Y, Ueno T.
  • 学会等名: Keystone Symposia HIV Vaccines (X5)
  • 発表場所: バンフ・カナダ
  • 年月日: 2015-03-22 – 2015-03-27
• [学会発表] Structural Basis of Inhibition and Resistance Mechanism to EFdA, a Highly Potent NRTI. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhe Li, Karen Kirby, Bruno Marchand, Michailidis Eleftherios, Eiichi Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael Parniak, Stefan Sarafianos.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
  • 発表場所: シアトル・アメリカ
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] Differential down-regulation of the HLA class I allotypes by HIV-1 Nef primary isolate. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mahiti M, Jia X, Toyoda M, Mwimanzi F, Walker BD, Brumme ZL, Brockman MA, Xiong Y, Ueno T.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
  • 発表場所: シアトル・アメリカ
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] Dynamic range of down-regulation of HIV-1 entry receptors by primary Nef isolates. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Ogata Y, Mahiti M, Pereyra F, Miura T, Walker BD, Brumme ZL, Brockman MA, Ueno T.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI).
  • 発表場所: シアトル・アメリカ
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26
• [学会発表] Poor disease Prognostication by a naturally-arising polymorphism within functional region of HIV-1 Nef (2014)
  • 著者名/発表者名: Stanley M, Hasan Z, Gatanaga H, Miura T, Kawana-Tachikawa A, Iwamoto A, Oka S, Takamasa Ueno
  • 学会等名: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
  • 発表場所: ボストン・アメリカ
• [学会発表] Effects of naturally occurring polymorphisms in functional domains of HIV-1 nef on in vivo disease progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Stanley M, Hasan Z, Gatanaga H, Miura T, Kawana-Tachikawa A, Iwamoto A, Oka S, Takamasa Ueno
  • 学会等名: The 27th Annual meeting of Japanese Society for AIDS Research
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Profile of a novel HIV reverse transcriptase inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Fusako Miyamoto, Fumiko Tomiyama, Kumi Kawaji, Mitsuo Kaku, Eiichi Kodama
  • 学会等名: NIH Tohoku University JSPS Symposium
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Reduced HIV-1 Nef Function in Acute/Early Individuals who become Viremic Controllers. (2013)
  • 著者名/発表者名: X. Kuang, A Le, P Mwimanzi, T Markle, R Danroth, T Ueno, T Miura, B Walker, Z Brumme, M Brockman, and the Acute HIV and International HIV Controllers study group.
  • 学会等名: The 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI)
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] HLA-B35拘束性HIV特異的TCRは野生型抗原に高い特異性を有する (2012)
  • 著者名/発表者名: 本園千尋、John J. Miles、宮澤正顯、上野貴将、Andrew K. Sewell
  • 学会等名: 第21回組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Modulation of HIV-1 Nef-mediated HLA class I down-regulation activity during disease progression. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Mahiti, P. Mwimanzi, Y. Ogata, M. Tokunaga, B. Walker, Z. Brumme, M. Brockman, T. Ueno
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS seminar
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Functional impairment of HIV-1 Nef in elite controllers and its correlation with immune-mediated selective pressure. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Ueno
  • 学会等名: 13th Kumamoto AIDS Seminar Global COE Joint International Symposium
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] HIV-1 immune escape and cross-reactivity profiles of virus-specific cytotoxic T lymphocytes, YIS-A Session II. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Motozono, John J. Miles, Zafrul Hasan, Hiroyuki Gatanaga, Meribe Stanley, Shinichi Oka, Masaaki Miyazawa, Andrew K. Sewell, Takamasa Ueno.
  • 学会等名: The13th Kumamoto AIDS Seminar Global COE Joint International Symposium
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Genetic and functional analyses of HIV-1 Nef in elite controllers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zafrul Hasan, J. Carlson, H. Gatanaga, A. Le, C. Brumme, S. Oka, Z. Brumme, Takamasa Ueno.
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] The impact of a single amino acid difference in CDR3a on TCR ab cross-reactivity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Motozono, John S. Bridgeman, Masaaki Miyazawa, Andrew K. Sewell and Takamasa Ueno.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Impact of HLA class I-driven genetic variability in HIV-1 accessory gene vpu.
  • 著者名/発表者名: Zafrul Hasan, J. Carlson, H. Gatanaga, A. Le, S. Oka, Z. Brumme, Takamasa Ueno.
  • 学会等名: COLD SPRING HARBOR ASIA CONFERENCES: Frontiers of Immunology in Health and Disease.
  • 発表場所: 中国蘇州