若年性骨髄単球性白血病に対する新規分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24390262
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小島 勢二 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20313992)
• 研究分担者: 高橋 義行 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40432273) ; 嶋田 明 岡山大学, 大学病院, 講師 (70391836)
• 連携研究者: 嶋田 明 岡山大学, 大学病院, 講師 (70391836)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2014年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 若年性骨髄単球性白血病 / 原因遺伝子 / 白血病幹細胞 / エピジェネティクス / エクソーム解析 / 若年型骨髄単球性白血病 / RASシグナル経路 / 全エクソーム解析 / SETBP1 / メチル化解析

研究成果の概要

若年性骨髄単球性白血病（JMML）は治療抵抗性の症例が多く、新規薬剤の開発が望まれる。92例のJMML患者検体を用いて次世代シークエンサーによる解析を行い、SETBP1およびJAK3変異が新規原因遺伝子であることを明らかにした。また、これらの遺伝子変異を有する症例は有意に生命予後が不良であることが判明した（Sakaguchi H, et al., Nature Genetics 2013）。
また、患者検体を用いた検討で、チロシンキナーゼ阻害薬であるDasatinibやMEK阻害剤であるMEK162が濃度依存性に造血コロニー形成抑制、細胞増殖抑制、アポトーシス細胞数を増加させることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Germline mutation of CBL is associated with moyamoya disease in a child with juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome-like disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hyakuna N, Muramatsu H, Higa T, Chinen Y, Wang X, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 62 号: 3 ページ: 542-544
  • DOI: 10.1002/pbc.25271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Choreito formula for BK virus-associated hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Ito Y, Sekiya Y, Narita A, Okuno Y, Muramatsu H, Irie M, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 21 号: 2 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase-2 polymorphism contributes to the progression of bone marrow failure in children with idiopathic aplastic anaemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Narita A, Wang X, Xu Y, Sakaguchi H, Doisaki S, Muramatsu H, Hama A, Nakanishi K, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 168 号: 3 ページ: 460-463
  • DOI: 10.1111/bjh.13122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of 15 children with juvenile myelomonocytic leukaemia who developed blast crisis: MDS Committee of Japanese Society of Paediatric Haematology/Oncology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Tsuchida M, Zaike Y, Masunaga A, Yoshimi A, Kojima S, Ito M, Kikuchi A, Nakahata T, Manabe A.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: in press 号: 5 ページ: 682-687
  • DOI: 10.1111/bjh.12796
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1 mutation associated with clonal evolution in relapsed pediatric acute myeloid leukemia with t(16;21)(p11;q22). (2014)
  • 著者名/発表者名: Ismael O, Shimada A, Elmahdi S, Elshazley M, Muramatsu H, Hama A, Takahashi Y, Yamada M, Yamashita Y, Horibe K, Kojima S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99 号: 2 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1495-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome after immunosuppressive therapy with horse or rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia in children. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jeong DC, Chung NG, Cho B, Zou Y, Ruan M, Takahashi Y, Muramatsu H, Ohara A, Kosaka Y, Yang W, Kim HK, Zhu X, Kojima S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 号: 4 ページ: 664-671
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.089268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of aplastic anemia in children (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki. 巻: 55 ページ: 1769-1776
  • NAID: 130004696069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral blood lymphocyte telomere length as a predictor of response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Nishio N, Hama A, Kawashima N, Wang X, Narita A, Doisaki S, Xu Y, Muramatsu H, Yoshida N, Takahashi Y, Kudo K, Moritake H, Nakamura K, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 号: 8 ページ: 1312-1316
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.091165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of juvenile myelomonocytic leukemia in the blast crisis phase treated by acute myeloid leukemia-oriented chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Sakata N, Muramatsu H, Sakaguchi H, Wang X, Xu Y, Kojima S, Yamaguchi T, Higa T, Takemura T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 100 号: 5 ページ: 502-506
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1638-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosuppressive therapy with horse anti-thymocyte globulin and cyclosporine as treatment for fulminant aplastic anemia in children. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagasaki H, Shichino H, Ohara A, Kobayashi R, Yabe H, Ohga S, Hamamoto K, Ohtsuka Y, Shimada H, Inoue M, Muramatsu H, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 93 号: 5 ページ: 747-752
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1984-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor versus immunosuppressive therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H, Kosaka Y, Yagasaki H, Watanabe K, Kudo K, Morimoto A, Ohga S, Muramatsu H, Takahashi Y, Kato K, Suzuki R, Ohara A, Kojima S
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 99 号: 12 ページ: 1784-1791
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.109355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variant ALDH2 is associated with accelerated progression of bone marrow failure in Japanese Fanconi anemia patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hira A, Yoshida K
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 18 ページ: 3206-3209
  • DOI: 10.1182/blood-2013-06-507962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spliceosomal gene mutations are frequent events in the diverse mutational spectrum of chronic myelomonocytic leukemia but largely absent in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kar SA, Jankowska A, Makishima H, Visconte V, Jerez A, Sugimoto Y, Muramatsu H, Traina F, Afable M, Guinta K, Tiu RV, Przychodzen B, Sakaguchi H, Kojima S, Sekeres MA, List AF, McDevitt MA, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 98(1) 号: 1 ページ: 107-113
  • DOI: 10.3324/haematol.2012.064048
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 Mutations Cause Congenital Macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、吉田健一
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92 号: 3 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 942-946
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 8 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich syndrome presenting with a clinical picture mimicking juvenile myelomonocytic leukaemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Kamachi Y, Kojima S and et al.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 60 号: 5 ページ: 836-841
  • DOI: 10.1002/pbc.24359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine as first-line therapy for children with acquired aplastic anemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Muramatsu H, Sakata N, Hyakuna N, Hamamoto K, Kobayashi R, Ito E, Yagasaki H, Ohara A, Kikuchi A, Morimoto A, Yabe H, Kudo K, Watanabe K, Ohga S, Kojima S
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(5) 号: 5 ページ: 862-3
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term haematological improvement after non-intensive or no chemotherapy in juvenile myelomonocytic leukaemia and poor correlation with adult myelodysplasia spliceosome-related mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 157(5) ページ: 647-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Management of Juvenile Myelomonocytic Leukemia and the Impact of RAS Mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N.
  • 雑誌名: Paediatr Drugs 巻: 14(3) ページ: 157-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of heterozygosity in 7q myeloid disorders : clinical associations and genomic pathogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jerez A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(25) ページ: 6109-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo childhood myelodysplastic/myeloproliferative disease with unique molecular characteristics. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ismael O.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 158(1) ページ: 129-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of children with refractory anaemia with excess of blast (RAEB) and RAEB in Transformation (RAEB-T)in the Japanese MDS99 study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 158(5) ページ: 657-661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomon ocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Doisaki S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 120(7) ページ: 1485-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich syndrome presenting with a clinical picture mimicking juvenile myelomonocytic leukaemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis of RNA splicing machinery components in 206 children with myeloid malignancies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 36(12)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spliceosomal gene mutations are frequent events in the diverse mutational spectrum of chronic myelomonocytic leukemia but largely absent in juvenile myelomonocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Abu Kar S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 98(1) ページ: 107-13
  • 査読あり
• [学会発表] Generation of Cell Lines Harboring SETBP1 Mutations By the Crispr/Cas9 system (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Okuno Y, Sekiya Y, Wang X, Xu Y, Narita A, Doisaki S, Kamei M, Muramatsu H, Irie M, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] Screening of candidate RAS pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia using CRISPR/Cas system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Kawashima N, Muramatsu H, Hama A, Takahashi Y, Kojima S
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] Mutational analysis of RRAS in Japanese juvenile myelomonocytic leukemia patient (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Nishikawa E, Muramatsu H, Okuno Y, Sekiya Y, Kawashima N, Xu Y, Narita A, Doisaki S, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] 骨髄移植後に急性散在性脳脊髄炎をきたした若年性骨髄単球性白血病の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川英里、高橋義行、関屋由子、川島希、奥野友介、成田敦、土居崎小夜子、入江正寛、亀井美智、村松秀城、濱麻人、小島勢二
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] Quantification of GM-CSF hypersensitivity and suppression by an MEK1/2 inhibitor of JMML (2014)
  • 著者名/発表者名: 川島 希、奥野友介、村松秀城、入江正寛、濱麻人、高橋義行、小島勢二
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府大阪市（ 大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] Current results and experiences of multi-center clinical study for SAA HSCT in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima S
  • 学会等名: The 19th congress of APBMT
  • 発表場所: 杭州 中国
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 小児がん診療、集約化への道筋 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島勢二
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市（ パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] 小児における血液疾患の診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島勢二
  • 学会等名: 日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 宮城県仙台市（ 仙台国際センター）
  • 年月日: 2014-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] Recent Progress in Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia in Children (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: South China Hematology Summit
  • 発表場所: 広州 中国
  • 年月日: 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Recent Progress in Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia in Children (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: Expert Meeting at Wuhan Union Hospital
  • 発表場所: 武漢 中国
  • 年月日: 2014-07-15
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Evolution from Aplastic Anemia to Myelodysplastic Syndrome with Monosomy7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: 7th International Congress on Shwachman-Diamond Syndrome.
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 招待講演
• [学会発表] Whole exome analysis reveals spectrum of gene mutations in juvenile myelomonocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H.
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: Georgia World Congress Center (Atlanta, USA)
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] CBL変異を伴う若年性骨髄単球性白血病9例の臨床像の特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂口大俊, 他
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター、横浜
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] Clinical significance of aberrant DNA methylation in juvenile myelomon ocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H.
  • 学会等名: 6th International Symposium on MDS and Bone Marrow Failure Syndromes in Childhood
  • 発表場所: Diplomat Hotel Prague(プラハ、チェコ)
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomon ocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H.
  • 学会等名: 6th International Symposium on MDS and Bone Marrow Failure Syndromes in Childhood
  • 発表場所: Diplomat Hotel Prague(プラハ、チェコ)
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis by deep sequencing in juvenile myelomonocytic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H.
  • 学会等名: 6th International Symposium on MDS and Bone Marrow Failure Syndromes in Childhood
  • 発表場所: Diplomat Hotel Prague(プラハ、チェコ)
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] JAK2 V617F mutation in pediatric myeloproliferative neoplasm. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada A.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] The Asia Pacific prospective randomised study of standard vs low dose rabbit ATG in aplastic anemia.
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of the EBMT.
  • 発表場所: London, UK
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical and genetic characterization of 17 Juvenile myelomonocytic leukemia patients with c-CBL mutations.
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Sakaguchi H, Xu Y, Yoshida K, Okuno Y, Hama A, Takahashi Y, Makishima H, Maciejewski J.P, Ogawa S, Kojima S.
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes.
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Molecular Spectrum of Juvenile Myelomonocytic Leukemia Identified by Whole exome sequencing.
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Muramatsu H, Yoshida K, Okuno Y, Shiraishi Y, Sanada M, Chiba K, Tanaka H, Makishima H, Wang X, Xu Y, Doisak Si, Hama A, Nakanishi K, Takahashi Y, Yoshida N, Maciejewski JP, Miyano S, Ogawa S, Kojima S.
  • 学会等名: The 18th Congress of EHA.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] Aplastic Anemia : Therapeutic updated in HSCT.
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: 2013 International Forum on Bone Marrow Failure.
  • 発表場所: Tianjin, China
  • 招待講演
• [学会発表] Alternative Donor Transplant for Aplastic Anemia.
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: The 3rd International Annual Updates on Breathroughs in Hematology.
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 招待講演
• [学会発表] Haploidentical vs Matched Unrelated Donor Transplant.
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: The 3rd International Annual Updates on Breathroughs in Hematology.
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 招待講演
• [学会発表] Reports from APBMT Working Group.
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: 18th APBMT 2013.
  • 発表場所: Ho Chi Minh, Vietnam
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical and Genetic Characterization Of Patients With C-CBL Mutated Juvenile Myelomonocytic Leukemia By Whole-Exome/Deep Sequencing.
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Sakaguchi H, Wang X, Yoshida K, Okuno Y, Sanada M, Xu Y, Doisaki S, Narita A, Kawashima N, Hama A, Takahashi Y, Yoshida N, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Makishima H, Maciejewski J.P, Miyano S, Ogawa S, Kojima S.
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Aberrant DNA Methylation Is Associated With Poor Outcomes In Juvenile Myelomonocytic Leukemia.
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Muramatsu H, Wang X, Xu Y, Hibi Y, Kawashima N, Narita A, Doisaki S, Yoshida N, Hama A, Takahashi Y, Makishima H, Yamada K, Maciejewski JP, Kojima S.
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition.
  • 発表場所: New Orleans, USA