網羅的遺伝子解析及び細胞工学的手法を用いた不明発熱症候群の原因解明

• 研究課題/領域番号: 24390263
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西小森 隆太 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70359800)
• 研究分担者: 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 教授 (90190173) ; 八角 高裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (00511891)
• 連携研究者: 小原 收 かずさDNA研究所, ヒトゲノム研究部, 部長 (20370926) ; 斎藤 潤 京都大学, iPS細胞研究所, 准教授 (90535486) ; 戸口田 淳也 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (40273502)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 自己炎症性症候群 / 炎症 / メンデル遺伝疾患 / 全エクソーム解析 / 自然免疫 / NLRP3 / 軟骨 / 不明熱 / FilaminA異常症 / FilaminA / SOX9 / CAPS / 自己炎症性疾患 / インフラマソーム / ELISA / 自己炎症 / iPS細胞 / 遺伝子診断 / 体細胞モザイク / 軟骨分化 / 単細胞解析 / 次世代シークエンサー

研究成果の概要

次世代シークエンサーによる自己炎症疾患の遺伝子検査を確立、体細胞モザイク診断の系も構築し、Muckle-Wells症候群でNLRP3体細胞モザイクが原因となることを示した。原因不明の炎症性疾患患者に全エクソーム解析を行い、FLNA異常症、IFIH1異常症、NLRC4異常症を同定した。
CINCA症候群の骨幹端過形成の機序解析のため、iPS細胞から軟骨分化系を確立した。NLRP3変異陽性iPS細胞由来軟骨はより大きく、SOX9活性化、細胞外基質の産生増加が関与することを示した。また同表現型にインフラマソームは関与せず、NLRP3変異応答性にcAMP/PKA/CREB経路が関与する事を発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced chondrogenesis of induced pluripotent stem cells from patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease occurs via the caspase 1-independent cAMP/protein kinase A/CREB pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K. Ikeya, M. Umeda, K. Oda, H. Nodomi, S. Nasu, A. Matsumoto, Y. Izawa, K. Horigome, K. Kusaka, T. Tanaka, T. Saito, M. K. Yasumi, T. Nishikomori, R. Ohara, O. Nakayama, N. Nakahata, T. Heike, T. Toguchida, J.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 1 ページ: 302-314
  • DOI: 10.1002/art.38912
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Real-time single-cell imaging of protein secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi, M. Suzuki, N. Izawa, K. Nakahara, A. Mizuno, J. Shoji, S. Heike, T. Harada, Y. Nishikomori, R. Ohara, O.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 4736-4736
  • DOI: 10.1038/srep04736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aicardi-Goutières syndrome is caused by IFIH1 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda, H., Nakagawa, K., Abe, J., Awaya, T., Funabiki, M., Hijikata, A., Nishikomori, R., Funatsuka, M., Ohshima, Y., Sugawara, Y., Yasumi, T., Kato, H., Shirai, T., Ohara, O., Fujita, T., Heike, T.
  • 雑誌名: America Journal of Human Genetics 巻: 95 号: 1 ページ: 121-125
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2014.06.007
  • NAID: 120005460706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic NLRP3 mosaicism in Muckle-Wells syndrome. A genetic mechanism shared by different phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Kawai T, Umebayashi H, Takei S, Kobayashi N, Yashiro M, Kubota T, Koike R, Akuta N, Shimoyama K, Iwata N, Saito MK, Ohara O, Kambe N, Yasumi T, Izawa K, Kawai T, Heike T, Yagüe J, Nishikomori R, Aróstegui JI et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: in press 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of canakinumab in Japanese patients with phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndrome as established in the first open-label, phase-3 pivotal study (24-week results) (2013)
  • 著者名/発表者名: Imagawa, T. Nishikomori, R. Takada, H. Takeshita, S. Patel, N. Kim, D. Lheritier, K. Heike, T. Hara, T. Yokota, S.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 31 ページ: 302-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells from CINCA syndrome patients as a model for dissecting somatic mosaicism and drug discovery (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Takahashi K., Yamane M., Tomida S., Nakamura S., Oshima K., Niwa A., Nishikomori R., Kambe N., Hara H., Mitsuyama M., Morone N., Heuse J.E., Yamamoto T., Watanabe A., Sato-Otsubo A., Ozawa S., Asaka I., Heike T., Yamanaka S., Nak
  • 雑誌名: Blood 巻: 120(6) 号: 6 ページ: 1299-308
  • DOI: 10.1182/blood-2012-03-417881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinar, Y., L. Obici, I. Aksenti jevich, B. Bennetts, F. Austrup, I. Ceccherini, J. M. Costa, A. De Leener, M. Gattorno, U. Kania, I. Kone-Paut, S. Lezer, A. Livneh, I. Moix, R. Nishikomori, S. Ozen, L. Phylactou, L. Risom, D. Rowczenio, T. Sarkisian, M. E. van Gi jn, M. Witsch-Baumgartner, M. Morris, H. M. Hoffman, I. Touitou, and N. European Molecular Genetics Quality
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 71 号: 10 ページ: 1599-1605
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Base Substitution-Type Somatic Mosaicism of the NLRP3 Gene with> 99. 9% Statistical Confidence by Massively Parallel Sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa, K., A. Hijikata, N. Tanaka, T. Kawai, M. K. Saito, R. Goldbach-Mansky, I. Aksentijevich, T. Yasumi, T. Nakahata, T. Heike, R. Nishikomori, and O. Ohara
  • 雑誌名: DNA Res 巻: 19 号: 2 ページ: 143-52
  • DOI: 10.1093/dnares/dsr047
  • 査読あり
• [学会発表] Aicardi-Goutieres syndrome is caused by IFIH1 mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda, H. Nakagawa, K. Abe, J. Awaya, T. Funabiki, M. Hijikata, A. Nishikomori, R. Funatsuka, M. Ohshima, Y. Sugawara, Y. Yasumi, T. Kato, H. Shirai, T. Ohara, O. Fujita, T. Heike, T.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-10-09
• [学会発表] アナキンラをもちいて治療をおこなった高IgD症候群の2例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下寺佐栄子、西小森隆太、吉岡耕平、河合朋樹、八角高裕、平家俊男
  • 学会等名: 第24回小児リウマチ学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-05
• [学会発表] インフラマソーム (2014)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太、中川権史、横山宏司、平家俊男
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた“変異陰性TRAPS”における体細胞モザイクの検索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川権史、西小森隆太、河合朋樹、八角高裕、平家俊男
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] 罹患者由来iPS細胞を用いたCINCA症候群における関節病態の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山宏司、西小森隆太、納富誠司郞、田中孝之、斎藤潤、梅田雄嗣、池谷真、中畑龍俊、戸口田淳也、平家俊男
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] エクソンスキッピングに伴い非典型的な表現型を呈したFilaminA異常症の兄弟例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田紘嗣、河合朋樹、中川権史、日衛嶋栄太郎、井澤和司、西小森隆太、小原收、沼部博直、平家俊男
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] Muckle-Wells症候群におけるNLRP3体細胞モザイク変異の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川権史、西小森隆太、他11名
  • 学会等名: 第37回日本小児遺伝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-10
• [学会発表] 患者由来iPS細胞を用いたCINCA症候群における関節病態の分子機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山宏司、西小森隆太、池谷真、那須輝、田中孝之、齋藤潤、梅田雄嗣、中畑龍俊、平家俊男、戸口田淳也
  • 学会等名: 第３４回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Understanding the pathology of the arthropathy in chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome by using iPS cells technology (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山宏司、西小森隆太、池谷真、那須輝、田中孝之、齋藤潤、梅田雄嗣、中畑龍俊、平家俊男、戸口田淳也
  • 学会等名: 第２８回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Muckle-Wells症候群におけるNLRP3体細胞モザイク変異の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川権史、西小森隆太、井澤和司、河合朋樹、八角高裕、河合利尚、梅林宏明、武井修治、小林法元、小原收、Eva Gonzalez-Roca、Juan I. Arostegui、平家俊男
  • 学会等名: 第23回日本小児リウマチ学会総会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] Cryopyrin-associated periodic syndromeの治療 本邦におけるcanakinumab臨床試験及びアナキンラ疫学調査について (2012)
  • 著者名/発表者名: 酉小森隆太、井澤和司、河合朋樹、八角高裕、平家俊男
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-28
• [産業財産権] 軟骨過形成疾患の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法 (2014)
  • 発明者名: 戸口田 淳也/西小森 隆太/横山 宏司/池谷 真/平家 俊男
  • 権利者名: 戸口田 淳也/西小森 隆太/横山 宏司/池谷 真/平家 俊男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-227500
  • 出願年月日: 2014-11-07