エピゲノム機構の異常が関与する遺伝性発達障害の発症病態の解明

• 研究課題/領域番号: 24390270
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 伊藤 雅之 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第二部, 室長 (50243407)
• 研究分担者: 松田 潤一郎 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所, 難病・疾患資源研究部, 研究リーダー (60181731) ; 高橋 悟 国立大学法人 旭川医科大学, 医学部小児科学, 講師 (10431404)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2013年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: エピゲノム / 発達障害 / レット症候群 / MeCP2 / IGFBP3 / モデル動物 / インプリンティング

研究成果の概要

遺伝性発達障害には、エピゲノム機構の異常が関与する疾患が少なくない。精神活動は脳内において、このエピゲノム機構が重要な役割を演じている。MECP2の遺伝子異常は、Rett症候群（RTT）とAngelman症候群の二つの異なる疾患をもたらす。また、MECP2と15番染色体のインプリンティング領域には高い関連性が報告され、RTTとPrader-Willi症候群にも共通の病態があることが窺える。
本研究では、RTTの原因遺伝子であるMeCP2の遺伝子変異による脳発達障害の発症の分子機序の解明と軽症化分子の同定とMecp2発現コントロールマウスを作成し、多角的に解析し回復治療の臨界期を解明した。

研究成果

• [雑誌論文] miR-199a links MeCP2 with mTOR signaling and its dysregulation leads to Rett Syndrome phenotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura K, Irie K, Nakashima H, Egashira Y, Fukao Y, Fujiwara M, Itoh M, Uesaka M, Imamura T, Nakahata Y, Yamashita Y, Abe T, Takamori S, Nakashima K.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 12 号: 11 ページ: 1887-1901
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.08.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of Astrocyte-related Receptors in Cortical Dysplasia with Intractable Epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Sukigara S, Dai H, Nabatame S, Otsuki T, Hanai S, Honda R, Saito T, Nakagawa E, Kaido T, Sato N, Kaneko Y, Takahashi A, Sugai K, Saito Y, Sasaki M, Goto Y, Koizumi S, Itoh M
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 73 ページ: 798-806
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LOX-1 Is a Novel Therapeutic Target in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu T, Dai H, Mizuguchi M, Goto Y, Oka A, Itoh M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 184 号: 6 ページ: 1843-1852
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.02.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of genomic and epigenomic expression in monozygotic twins discordant for Rett syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Yang C, Minakuchi Y, Ohori K, Soutome M, Endoh K, Hirasawa T, Kazuki Y, Adachi N, Suzuki S, Itoh M, Goto Y, Andoh T, Kurosawa H, Oshimura M, Sasaki M, Toyoda A, Kubota T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: 66729-66729
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] レット症候群：自閉性障害をもつ特異な発達障害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 雑誌名: SRL宝函 巻: 34 ページ: 28-39
• [雑誌論文] Methyl CpG-binding protein isoform MeCP2_e2 1s dispensable for phenotypes but essential for embryo viability and placenta development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Tahimic CGT, Ide S, Otsuki A, Sasaoka T, Noguchi S, Oshimura M, Goto Y, Kurimasa A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 741-749
  • 査読あり
• [学会発表] Study of Rett syndrome epidemiology and database in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Nabatame S, Tachimori T, Matsuishi T.
  • 学会等名: The 4th European Rett syndrome Conference
  • 発表場所: BarceloAran Mantegna Hotel, Rome, Italy
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会
• [学会発表] レット症候群研究班のこれまでの活動と今後の展望. (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 学会等名: レット症候群シンポジウム2015.
  • 発表場所: 一橋講堂. 東京
  • 年月日: 2015-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] Epidemiological study of Japanese Rett syndrome. Pathways of Neurodevelopmental Disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Nabatame S, Matsuishi T
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference
  • 発表場所: Granlibaken Resort, Tahoe City, California
  • 年月日: 2015-03-16 – 2015-03-20
• [学会発表] レット症候群原因因子MeCP2による興奮性シナプス伝達制御の分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻村 啓太，入江 浩一郎，中嶋 秀行，江頭 良明，深尾 陽一郎，藤原 正幸，伊藤 雅之，高森 茂雄，中島 欽一
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] 自閉症の神経科学研究：レット症候群の治療に向けた生物学的研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター, 大分
  • 年月日: 2013-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] MeCP2_e2 does not contribute Rett Syndrome Phenotypes but Essential for Placenta Development (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Tahimic CGT, Goto Y, Kurimasa A
  • 学会等名: Experimental Biology 2013
  • 発表場所: Convention Center, Boston, MA
  • 年月日: 2013-04-19 – 2013-04-24
• [図書] レット症候群 診療ガイドブック (2015)
  • 著者名/発表者名: 青天目信、伊藤雅之
  • 総ページ数: 254
  • 出版者: 大阪大学出版会
• [図書] 病理解剖検査. 小児神経科診断・治療マニアル（改訂第3版）. (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 診断と治療社