生体内機能的Ｔ細胞の運命決定因子の解明とそのＴ細胞レセプター改変細胞療法への応用

• 研究課題/領域番号: 24390300
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池田 裕明 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40374673)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2012年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: T細胞 / マルチファンクション性 / T細胞輸注療法 / 遺伝子治療 / 癌 / 免疫記憶 / T細胞受容体 / キメラ抗原受容体 / 生存性

研究成果の概要

CD28刺激は短命で強い細胞傷害性のT細胞を、VLA-4/5を介した刺激はメモリー形成能が高く再刺激時マルチファンクション性が高いT細胞を生成することを示した。食道癌に対するMAGE-A4特異的TCR遺伝子導入T細胞輸注療法の第１層臨床試験で、リンパ球減少性前処置を施さない場合、輸注細胞の長期血中存在と臨床効果は比例しないことを見出した。内因性TCR発現を抑制する独自開発ベクターを用い、非自己のリンパ球による細胞療法においてGvHD発症を抑えつつ腫瘍特異性を付与する技術を確立した。細胞内抗原由来ペプチドとHLAの複合体を認識する抗体を取得し、これを用いたキメラ抗原受容体の有効性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation through very late antigen-4 and -5 improves the multifunctionality and memory formation of CD8+ T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H, Ikeda H, Imai N, Amaike C, Wang L, Orito Y, Yamane M, Ueno H, Ideno M, Nukaya I, Enoki T, Mineno J, Takesako K, Hirano S, Shiku H.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 6 ページ: 1727-1758
  • DOI: 10.1002/eji.201343969
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-17D mediates tumor rejection through recruitment of natural killer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: O'Sullivan T, Saddawi-Konefka R, Gross E, Tran M, Mayfield SP, Ikeda H, Bui JD.
  • 雑誌名: Cell Report 巻: 7 号: 4 ページ: 989-998
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic CD8+ T Cell-Mediated Tumoricidal Effects by Intratumoral Treatment of Oncolytic Herpes Simplex Virus with the Agonistic Monoclonal Antibody for Murine Glucocorticoid-Induced Tumor Necrosis Factor Receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Seo N, Mitsui J, Muraoka D, Tanaka M, Mineno J, Ikeda H, Shiku H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 8 ページ: e104669-e104669
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104669
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically engineered WT1-specific cytotoxic T lymphocytes does not induce renal injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Fujiwara H, Kitazawa S, Kobayashi N, Ochi T, Miyazaki Y, Ochi F, Akatsuka Y, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Ikeda H, Shiku H, Yasukawa M
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 7 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/1756-8722-7-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dose-dependent effects of NY-ESO-1 protein vaccine complexed with cholesteryl pullulan (CHP-NY-ESO-1) on immune responses and survival benefits of esophageal cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Wada H, Muro K, Niwa Y, Ueda S, Miyata H, Takiguchi S, Sugino SH, Miyahara Y, Ikeda H, Imai N, Sato E, Yamada T, Osako M, Ohnishi M, Harada N, Hishida T, Doki Y, Shiku H
  • 雑誌名: Journal of translational medicine 巻: 5;11 号: 1 ページ: 246-246
  • DOI: 10.1186/1479-5876-11-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically modified Wilms' tumor 1-specific T cells in a novel malignant skull base meningioma model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwami K, Natsume A, Ohno M, Ikeda H, Mineno J, Nukaya I, Okamoto S, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 15 号: 6 ページ: 747-758
  • DOI: 10.1093/neuonc/not007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited expression of cancer-testis antigen in renal eell carcinoma patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soga N, Hori Y, Yamakado K, Ikeda H, Imai N, Kageyama S, Nakase K, Yuta A, Hayashi N, Shiku H, S
  • 雑誌名: Mol. Clin. Oncol. 巻: 1 号: 2 ページ: 326-330
  • DOI: 10.3892/mco.2012.40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular Tumor-Associated Antigens Represent Effective Targets for Passive Immunotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T., T.Kato, L.Wang, Y.Maeda, H.Ikeda, E.Sato, A.Knuth, S.Gnjatic, G.Ritter, S.Sakaguchi, L.J.Old, H.Shiku, H.Nishikawa
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 72 号: 7 ページ: 1672-1682
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-3072
  • 査読あり
• [雑誌論文] A promising vector for TCR gene therapy: differential effect of siRNA, 2A peptide, and disulfide bond on the introduced TCR expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, et al.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids. 巻: 18 ページ: e63-e63
  • DOI: 10.1038/mtna.2012.52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene-modified lymphocytes : from caution to promise for effective cancer immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: 4 号: 3 ページ: 241-244
  • DOI: 10.2217/imt.12.1
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor-specific TCR-engineered donor lymphocyte infusion therapy with reduced GVHD induction utilizing novel retrovirus vector silencing endogenous TCR expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Hiroaki Ueno, Isao Tawara, Ayumi Kawamura, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku.
  • 学会等名: American Society of Hematology 56th annual meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] Tumor-specific donor Lymphocyte infusion therapy with allogeneic T cells utilizing novel retrovirus vector silencing endogenous TCR expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Hiroaki Ueno, Ayumi Kawamura, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku.
  • 学会等名: Society for immunotherapy of Cancer 29th Annual Meeting
  • 発表場所: National Harbor, USA
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] TCR遺伝子改変T細胞輸注による新しいがん免疫療法の臨床開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第６３回日本輸血・細胞治療学会東海支部例会
  • 発表場所: 名古屋第一赤十字病院、名古屋
  • 年月日: 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] TCR gene therapy with allogeneic T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Hiroaki Uneno, Ayumi Kawamura, Makiko Yamane, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku.
  • 学会等名: 第２０回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学、東京
  • 年月日: 2014-08-08
• [学会発表] Development of chimeric antigen receptor immunotherapy targeting intracellular WT1 gene product. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Akahori, Motohiro Yoneyama, Hiroaki Ikeda, Yuki Orito, Yoshihiro Miyahara, Yasunori Amaishi, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku.
  • 学会等名: 第２０回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学、東京
  • 年月日: 2014-08-08
• [学会発表] Development of TCR gene therapy with allogeneic T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Uneno, Hiroaki Ikeda, Ayumi Kawamura, Makiko Yamane, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku.
  • 学会等名: 第１８回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール、松山市
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] WT1ペプチド-HLA-A24複合体を認識するヒト抗体の単離とそれを用いたCAR治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤堀泰 米山元裕 池田裕明 宮原慶裕 織戸由貴 天石泰典 岡本幸子 峰野純一 竹迫一任 珠玖洋
  • 学会等名: 第１８回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール、松山市
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] ANTIGEN RECEPTOR GENE-MODIFIED LYMPHOCYTES : HARNESSING T CELLS FOR EFFECTIVE CANCER TREATMENT WITH NOVEL VECTORS AND MANIPULATIONS (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Kageyama S, Imai N, Miyahara Y, Ishihara M, Kawamura A, Yamane M, Tomura D, Okamoto S, Nukaya I, Mineno J, Takesako K Katayama N, Shiku H.
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Maui, HI, USA
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] TCR gene therapy with allogeneic T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Ayumi Kawamura, Naoko Imai, Makiko Yamane, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: The 4th JSH international symposium
  • 発表場所: 松山市
• [学会発表] 抗原受容体遺伝子改変T細胞輸注療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第１７回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部市
  • 招待講演
• [学会発表] マウス皮下移植腫瘍モデルを用いた腫瘍溶解性HSV-1自然変異株HF10療法におけるGITR特異的抗体併用での抗腫瘍効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石原 幹也、瀬尾 尚宏、村岡 大輔、田中 舞紀、峰野 純一、池田 裕明、珠玖 洋
  • 学会等名: 第１７回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部市
• [学会発表] 食道癌を対象にしたMAGE-A4特異的TCR遺伝子導入リンパ球輸注における輸注細胞の体内動態と臨床評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 影山 慎一、池田 裕明、今井 奈緒子、石原 幹也、斎藤 佳菜子、上田 修吾、石川 剛、古倉 聡、直田 浩明、宮原 慶裕、城所 知秀、井上 直樹、田辺 雅茂、吉岡 広文、戸村 大助、糠谷 育衛、岡本 幸子、峰野 純一、白石 泰三、大石 晃嗣、片山 直之、珠玖 洋
  • 学会等名: 第１７回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部市
• [学会発表] T細胞輸注療法 ―遺伝子改変T細胞の利用― (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] TCR gene therapy with allogeneic T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Ayumi Kawamura, Naoko Imai, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第４２回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉市
• [学会発表] Adoptively transferred TCR gene-transduced lymphocytes persist with anti-tumor reactivity in patients with MAGE-A4+ esophageal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Shinichi Kageyama, Naoko Imai, Yoshihiro Miyahara, Mikiya Ishihara, Yasuhiro Nagata, Naoyuki Katayama, Hirofumi Yoshioka, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Junichi Mineno, Kazuto Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: ESGCT and SETGyC Collaborative Congress, Madrid
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] In vivo persistence of adoptively transferred TCR gene-transduced lymphocytes with anti-tumor reactivity in patients with MAGE-A4 expressing esophageal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Shinichi Kageyama, Naoko Imai, Yoshihiro Miyahara, Mikiya Ishihara, Naoyuki Katayama, Hirofumi Yoshioka, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Junichi Mineno, Kazuto Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 28th Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞輸注療法のトランスレーショナルリサーチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第４１回 日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 下関市
  • 招待講演
• [学会発表] Adoptive cell therapy with antigen receptor engineered T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 招待講演
• [学会発表] Acquisition of multifunctionality impacts CD8+ T cell survival and memory formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imai, Makiko Yamane, Kazuko Shirakura, Linan Wang, Hiroaki Ikeda, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Enhancement of the Tumoricidal Effects by Oncolytic virus HF10 in Combination with GITR-specific DTA-1 mAb (2013)
  • 著者名/発表者名: Mikiya Ishihara, Naohiro Seo, Daisuke Muraoka, Maki Tanaka, Junichi Mineno, Hiroaki Ikeda, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 機能制御性キメラ抗原レセプター（CAR）導入T細胞輸注療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤琢磨、王立楠、池田裕明、日向千咲、岡本幸子、天石泰典、峰野純一、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Evaluation of vector construction of TCR gene therapy for cancer utilizing a novel mouse model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Kawamura A, Yamane M, Wang L, Shirakura K, Shi rakura K, Amaike C, Goto Y, Okamoto S, Mineno J, Takesako K Ikeda H, Shiku H.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] T Cell Receptor Gene-Modified Lymphocytes : A Translat ional Bridge to Effective Cancer Immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H.
  • 学会等名: 日本癌学会・日本がん免疫学会主催 Lloyd J 01d Memorial Symposium 「がん免疫研究の新しい挑戦 - 01d先生の軌跡を継承しつつ-」
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-22
• [学会発表] CHP-MAGEA4ワクチンにより誘導される抗体エピトープと抗原拡散の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀早穂子、宮原慶裕、影山慎一、池一田裕明、藤田知信、河上裕、上田修吾、宮本正樹、土川貴裕、平野聡、川上和孝、五島直樹、珠玖洋
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] In vivo persistence of adoptively transferred TCR gene-transduced lymphocytes in patients wi th esophageal cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Iked a H, Miyahara Y, Imai N, Ishihara M, Saito K, Katayama N, Ueda S, Tomura D, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Shiku H.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] がんワクチンがTh1/Th2 Tregのバランスに与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安孫子剛大、土川貴裕、宮本正樹、京極典憲、池田裕明、影山愼一、珠玖洋、平野聡
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞の臨床応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、影山慎一、宮原慶裕、今井奈緒子、石原幹也、岡本幸子、糠谷育衛、峰野純一、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-28
• [学会発表] T細胞レセプター遺伝子導入リンパ球輸注療法のマウスモデルによる解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今井奈緒子、河村あゆみ、山根真妃子、王立楠、後藤優美、岡本幸子、峰野純一、竹迫一任、池田裕明、珠玖洋
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] Clinical application of gene-modified lymphocytes for cancer immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Kageyama S, Imai N, Miyahara Y, Ishihara M, Kawamura A, Yamane M, Tomura D, Okamoto S, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Katayama N, Shiku H.
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 熊本(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] Evaluation of "siTCR" vectors using novel mouse model of T cell receptor gene therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Kawamura A Yamane M, Wang L, Shirakura K, Shirakura K, Amaike C, Goto Y, Okamoto S, Mineno J, Takesako K Ikeda H, Shiku H.
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] CHP-MAGE-A4がんワクチン療法におけるIgGサブクラスおよびIgE抗体反応の重要性についての検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 京極典憲、土川貴裕、宮本正樹、安孫子剛大、黒田晶、真木健裕、山村喜之、田中公貴、市之川正臣、平野聡、池田_裕明、影山愼一、珠玖洋、近藤哲
  • 学会等名: 第112回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2012-04-12
• [学会発表] Clinical application of TCR gene-transduced lymphocytes for patients with epitherial cancer or leukemia.
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 17th Us-Japan Cellular and Gene Therapy Conference
  • 発表場所: Bethesta, USA
  • 招待講演
• [図書] 分子細胞治療フロンティア 2015 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土川貴裕、京極典憲、我孫子剛大、和田雅孝、宮谷内健吾、池田裕明、影山慎一、珠玖洋、平野聡
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: 株式会社パピルス
• [図書] 別冊・医学のあゆみ がんの免疫制御 -研究と臨床の最前線 第16章 T細胞輸注療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、今井奈緒子
  • 総ページ数: 153
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 実験医学 増刊号 腫瘍免疫学とがん免疫療法 第３章 1. T細胞輸注療法 -TIL, T細胞クローン, 遺伝子改変T細胞 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、珠玖洋
  • 総ページ数: 229
  • 出版者: 羊土社
• [図書] カラー版 内科学 : 6章 内科疾患と腫瘍学、遺伝子治療・免疫療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、珠玖洋
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 日本臨床 特集 固形がんの免疫・抗体療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、珠玖洋
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科 遺伝子・免疫細胞治療学
  • URL: http://www.shikuken.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.shikuken.jp/