膵癌幹細胞の発生プロセスと特性変化の細胞系譜的解析

• 研究課題/領域番号: 24390305
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 関根 圭輔 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00323569)
• 研究分担者: 谷口 英樹 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (70292555) ; 武部 貴則 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20612625)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 癌 / 細胞・組織 / 膵癌幹細胞 / 膵癌 / 癌幹細胞 / 転移 / がん幹細胞 / 膵臓

研究成果の概要

膵癌モデルマウスより様々な発癌段階の膵癌組織を採取し単細胞化し、癌幹細胞マーカーとして知られるいくつかの表面抗原を認識する特異的抗体を用いてセルソーターにより細胞を分離した。分離した細胞が癌幹細胞としての能力を有するか検討し、腫瘍形成能を持つ癌幹細胞を同定した。さらに癌が進行したマウスより採取した癌幹細胞は転移能も有することが明らかとなった。さらに発癌初期の膵癌腫瘍組織より分離した腫瘍形成能をもつ膵癌幹細胞は転移能を有していないが、この発癌初期の癌幹細胞より形成された膵癌ゼノグラフトの細胞をゼノグラフトで植え継ぐと転移能を有する細胞へと増悪化することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Tropism of cancer stem cells to a specific distant organ. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda R, Sekine K, Hisamatsu D, Ueno Y, Takebe T, Zheng YW, Taniguchi H.
  • 雑誌名: In vivo. 巻: 28 ページ: 361-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb group protein Ezh2 regulates hepatic progenitor cell proliferation and differentiation in murine embryonic liver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Ouchi R, Ueno Y, Nakata S, Obana Y, Sekine K, Zheng YW, Takebe T, Isono K, Koseki H, Taniguchi H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 8 ページ: 0-2
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient hepatic differentiation of human induced pluripotent stem cells in a three-dimensional microscale culture. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhang RR, Takebe T, Miyazaki L, Takayama M, Koike H, Kimura M, Enomura M, Zheng YW, Sekine K, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1210 ページ: 131-141
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-1435-7_10
  • ISBN: 9781493914340, 9781493914357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent labeling and visualization of human induced pluripotent stem cells with the use of transcription activator-like effector nucleases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Takebe T, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 46 号: 4 ページ: 1205-1207
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2014.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evidence of sophisticatedly heterogeneous population of human umbilical vein endothelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng YW, Nie YZ, Tsuchida T, Zhang RR, Aoki K, Sekine K, Ogawa M, Takebe T, Ueno Y, Sakakibara H, Hirahara F, Taniguchi H
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 号: 4 ページ: 1251-3
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Proliferating Human Hepatic Cells from Human Induced Pluripotent Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhang RR, Takebe T, Sekine K, Koike H, Zheng YW, Taniguchi H
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46(4) 号: 4 ページ: 1201-4
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.12.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of humanized liver with Rag1 knockout rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida T, Zheng YW, Zhang RR, Takebe T, Ueno Y, Sekine K, Taniguchi H
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 号: 4 ページ: 1191-3
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.12.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-resolution intravital imaging for monitoring the transplanted islets in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Takebe T, Enomura M, Koike N, Lee S, Nemeno JG, Sekine K, Lee JI, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 46 号: 4 ページ: 1166-1168
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.089
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CD133+CD44+ Precancerous Subpopulation of Oval Cells is a Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng YW, Tsuchida T, Shimao T, Li B, Takebe T, Zhang RR, Sakurai Y, Ueno Y, Sekine K, Ishibashi N, Imajima M, Tanaka T, and Taniguchi H
  • 雑誌名: Stem Cells Dev 巻: (In press) 号: 18 ページ: 2237-2249
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ring1B Promotes Hepatic Stem/Progenitor Cell Expansion via Simultaneous Suppression of Cdkn1a and Cdkn2a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Ueno Y, Naito T, Shiina T, Nakata S, Ouchi R, Obana Y, Sekine K, Zheng YW, Takebe T, Isono K, Koseki H, Taniguchi H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 323-333
  • DOI: 10.1002/hep.27046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe*, Ran-Ran Zhang, Hiroyuki Koike, Masaki Kimura, Emi Yoshizawa, Masahiro Enomura, Keisuke Sekine, Hideki Taniguchi*(*: Correspondence)
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 9(2) 号: 2 ページ: 396-409
  • DOI: 10.1038/nprot.2014.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engineering of human hepatic tissue with functional vascular networks (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebe T, Koike N, Sekine K, Fujiwara R, Amiya T, Zheng YW and Taniguchi H
  • 雑誌名: Organogenesis 巻: 10(2)(Epub ahead of print) 号: 2 ページ: 260-267
  • DOI: 10.4161/org.27590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropism of cancer stem cells to a specific distant organ (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda R, Sekine K, Hisamatsu D, Ueno Y, Takebe T, Zheng YW, Taniguchi H.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CD133+CD44+ Precancerous Subpopulation of Oval Cells is a Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng YW, Tsuchida T, Shimao T, Li B, Takebe T, Zhang RR, Sakurai Y, Ueno Y, Sekine K, Ishibashi N, Imajima M, Tanaka T, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent labeling and visualization of human induced pluripotent stem cells with the use of transcription activatore like effector nucleases (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Takebe T, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takebe*, Keisuke Sekine, Masahiro Enomura, Hiroyuki Koike, Ran-Ran Zhang, Yasuharu Ueno, Yun-Wen Zheng, Naoto Koike, Shinsuke Aoyama, Yasuhisa Adachi, Hideki Taniguch*(*: Correspondence)
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 号: 7459 ページ: 481-484
  • DOI: 10.1038/nature12271
  • NAID: 40020351046
  • 査読あり
• [雑誌論文] The generation of pancreatic β-cell spheroids in a simulated microgravity culture system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34 号: 23 ページ: 5785-5791
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin D receptor in osteoblasts is a negative regulator of bone mass control (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Yoshizawa T, Fukuda T, Shirode-Fukuda Y, Yu T, Sekine K, Sato T, Kawano H, Aihara K, Naka michi Y, Watanabe T, Shindo M, Inoue K, Inoue E, Tsuji N, Hoshino M, Karsenty G, Metzger D, Chambon P, Kato S, Imai Y.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 154 号: 3 ページ: 1008-20
  • DOI: 10.1210/en.2012-1542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of Automated Culture System for Murine Induced Pluripotent Stem Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Koike H
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 巻: 12 号: 1 ページ: 81-81
  • DOI: 10.1186/1472-6750-12-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly efficient generation of definitive endoderm lineage from human induced pluripotent stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine K
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1127-1129
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2012.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regenerative medicine approach as an alternative treatment to islet transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine K
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1104-1106
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2012.03.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-organization of human hepatic organoid by recapitulating organogenesis in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 雑誌名: Transplant Pro 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1018-1020
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2012.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of functional human vascular network in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Takebe T
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1130-1133
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2012.03.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Stabilin-2 elevates circulating hyaluronic acid levels and prevents tumor metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirose, Y., Saijou, E., Sugan,o Y., Takeshita, F., Nishimura, S., Nonaka, H., Chen, Y.R., Sekine, K., Kido, T., Nakamura, T., Kato, S., Kanke, T., Nakamura, K., Nagai, R., Ochiya, T., Miyajima, A.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 109 号: 11 ページ: 4263-4268
  • DOI: 10.1073/pnas.1117560109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basics and applications of stem cells in the pancreas (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Taniguchi H
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 19 号: 6 ページ: 594-599
  • DOI: 10.1007/s00534-012-0545-3
  • NAID: 10031126973
• [学会発表] 膵癌転移における微小環境と癌幹細胞の相互作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱中香織、奥田諒、関根圭輔、谷口英樹
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] 膵癌幹細胞の転移における特定臓器への指向性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉陽彦、竹歳卓人、関根圭輔、奥田諒、濱中香織、谷口英樹
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] A novel system with human liver features for screening anti-hepatitis B virus therapeutics (2015)
  • 著者名/発表者名: Nie YZ,Zheng YW,kZhang RR,Tsuchida T,Ueno Y、Sekine K,Takebe T,Taniguchi H
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] iPS細胞を用いた代謝性臓器の再生医療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則、関根圭輔、谷口英樹
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子改変モデル動物を用いた膵癌幹細胞の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関根圭輔、奥田諒、久松大介、濱中香織、谷口英樹
  • 学会等名: 第41回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター(大阪府)
  • 年月日: 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] Identification and characterization of Pdx1+ pancreatic cancer stem cell during pancreatic tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: 関根圭輔、奥田諒、久松大介、谷口英樹
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Identification of pancreatic cancer stem cell lineage during pancreatic tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥田諒、関根圭輔、久松大介、孫略、濵中香織、谷口英樹
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] スフィア形成能を有する膵癌幹細胞の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久松大介、奥田諒、関根圭輔、濵中香織、上野康晴、谷口英樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 膵癌幹細胞の系譜解析に向けたin vitroアッセイ系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久松大介、奥田 諒、関根圭輔、上野康晴、谷口英樹
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
• [学会発表] Pdx1陽性細胞は高い腫瘍形成能とスフィア形成能を有する癌幹細胞である (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥田諒、関根圭輔、孫略、坪井康次、谷口英樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] 膵幹/前駆細胞の膵癌幹細胞への形質転換プロセスの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 関根圭輔、孫略、奥田諒、谷口英樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] ヒト膵癌幹細胞における治療抵抗性機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 12. 星野小百合、関根圭輔、孫略、中田晋、寺崎哲也、森永総一郎、宮城洋平、遠藤格、横瀬智之、倉田昌直、上野康晴、谷口英樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] Targeted proteomic absolute quantification on transporters of human pancreatic cancer cells with gemcitabine-resistance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueno Y, Hoshino S, Tsuchida N, Nakata S, Uchida Y, Sekine K, Zheng YW, Kurata M, Morinaga S, Miyagi Y, Yokose T, Endo I, Terasaki T, Hirano H, Taniguchi H
  • 学会等名: HUPO 12th annual world congress.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
• [学会発表] ヒトiPSを用いたファーマコセロミクス基盤技術の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷口英樹, 武部貴則, 関根圭輔, 青山晋輔, 安達弥永
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会関東部会シンポジウム
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] 膵幹細胞を起点とした膵発癌プロセスにおける膵癌幹細胞の細胞系譜的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 関根圭藍, 孫略, 上野康晴, 谷口英樹
  • 学会等名: 第22回日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター(大阪府)
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] 膵癌モデルマウスを用いた膵癌幹細胞の細胞系譜解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 関根圭輔, 孫略, 奥田諒, 谷口英樹
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌)
• [学会発表] 膵肝/前駆細胞の膵癌幹細胞への形質転換プロセスの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 孫略, 奥田諒, 関根圭輔, 盛武敬, 坪井康次, 谷口英樹
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
• [学会発表] 膵癌幹細胞のin vitroアッセイ系の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥田諒, 孫略, 関根圭輔, 松井智栄美, 坪井康次, 谷口英樹
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
• [学会発表] Identification of pancreatic stem/progenitor cells expres sing PDX1 reside in the CD133 positive pancreatic duet. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Ishikawa M, Takebe T, Suzaki A, Kawashimo K, Matsui C, Taniguchi H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10^<th> annual meeting.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Creation of vascularized human organ from induced piuripotent stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takebe T, Sekine K, Enomura M, Suzuki Y, Koike H, Zhang R, Koike N, Ueno Y, Zheng Y, Taniguchi H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10^<th> annual meeting
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Generation of islet like structures with human functional vascular networks. (2012)
  • 著者名/発表者名: Enomura M, Takebe T, Sekine K, Koike N, Taniguchi H, Tanaka H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10^<th> annual meeting
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Self-renewal versus differentiation as well as the liver repopulation capability of human hepatic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zheng Y, Li B, Zhang R, Kimura M, Tsuchida T, Takebe T, Ueno Y, Sekine K, Taniguchi H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10^<th> annual meeting
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] Identification of pancreatic stem/progenitor cells expres sing PDX1 reside in the CD133 positive pancreatic due (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Ishikawa M, Takebe T, Suzaki A, Kawashimo K, Matsui C, Taniguchi H
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10^<th> annual meeting.
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] 膵幹細胞を起点とした膵発癌プロセスの細胞系譜的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 関根圭輔, 松井智栄美, 孫略, 長久紗耶佳, 田中慎, 武部貴則, 谷口英樹
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた機能的なヒト臓器の創出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則, 関根圭輔, 江野村允宏, 小池博之, 張冉冉, 三橋優澄, 上野康晴, 鄭允文, 谷口英樹
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた機能的なヒト臓器の創出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武部貴則, 関根圭輔, 江野村允宏, 小池博之, 張冉冉, 木村昌樹, 魚返拓則, 吉澤絵美, 川又史佳, 上野康晴, 鄭允文, 小池直人, 谷旦英樹
  • 学会等名: 第39回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: コラッセふくしま(福島県)
• [学会発表] ヒト微小血管網を有する膵島様組織の創出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋禎暢, 江野村允宏, 武部貴則, 関根圭輔, 小池直人, 田中寛康, 谷口英樹
  • 学会等名: 第39回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: コラッセふくしま(福島県)