軟骨細胞増殖／分化を制御する新たなメカニズムの同定と解析

• 研究課題/領域番号: 24390354
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 妻木 範行 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50303938)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: chondrocyte / Cyp26b1 / iPS cells / collagen / differentiation / 軟骨細胞 / 内軟骨性骨化 / iPS細胞 / ノックアウトマウス / SIK / regeneration / cartilage / dedifferentiation / knockout mice / Col11a2 / SIK3

研究成果の概要

軟骨細胞の分化を調節する因子としてCyp26b1に着目した。Cyp26b1を軟骨だけで欠くコンディショナルノックアウトマウスを作ったところ、このマウスの軟骨細胞の分化に異常を認め、軟骨の形成が障害されてマウスの四肢が短くなった。このような短縮がおきたしくみとして、レチノイン酸の役割を解析した。また、軟骨分化に異常を来す疾患であるFGFR3軟骨形成異常症とII型コラーゲン異常症から疾患iPS細胞モデルを作り、病態を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Modeling type II collagenopathy skeletal dysplasia by directed conversion and induced pluripotent stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ikegawa S, Morioka M, Yamashita A, Saito A, Sawai H,Murotsuki J, Ohashi H, Okamoto T, Nishimura G, Imaizumi K, Tsumaki N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 号: 2 ページ: 299-313
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu444
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] iPS cell technologies and cartilage regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsumaki N, Okada M, Yamashita A
  • 雑誌名: Bone 巻: 70 ページ: 48-54
  • DOI: 10.1016/j.bone.2014.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Scaffoldless Hyaline Cartilaginous Tissue from Human iPSCs (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, A., Morioka, M., Yahara, Y., Okada, M., Kobayashi, T., Kuriyama, S., Matsuda, S., and Tsumaki, N
  • 雑誌名: Stem cell reports 巻: 4 号: 3 ページ: 404-418
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.01.016
  • NAID: 120005767006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Morioka M, Kishi H, Kimura T, Yahara Y, Okada M, Fujita,K, Sawai H, Ikegawa S, Tsumaki N.
  • 雑誌名: Nature 巻: 513(7519) 号: 7519 ページ: 507-11
  • DOI: 10.1038/nature13775
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sox9 reprogrammed dermal fibroblasts undergo hypertrophic differentiation in vitro and trigger endochondral ossification in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Tam WL, Dorien FO, Hiramatsu K, Tsumaki N, Luyten FP, Roberts SJ
  • 雑誌名: Cell Reprogram 巻: 16 号: 1 ページ: 29-39
  • DOI: 10.1089/cell.2013.0060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cartilage intermediate layer protein promotes lumbar disc degeneration． (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Tsumaki N, Motomura H, Nogami M, Kawaguchi Y, Hori, T Suzuki K, Yahara Y, Higashimoto M, Oya T, Ikegawa S, Kimura T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 446 号: 4 ページ: 876-881
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyp26b1 within the growth plate regulates bone growth in juvenile mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Sakai Y, Yahara Y, Akiyama H, Yoshikawa H, Hosokawa K,Tsumaki N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 454 号: 1 ページ: 12-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell reprogramming for skeletal dysplasia drug repositioning (2014)
  • 著者名/発表者名: Karagiannis P, Tsumaki N
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 13(24) 号: 24 ページ: 3791-3792
  • DOI: 10.4161/15384101.2014.989944
  • 査読あり
• [雑誌論文] iPS細胞で整形外科治療はどう変わるか (2014)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 雑誌名: 臨床整形外科 巻: 49 ページ: 63-71
  • NAID: 40019924249
• [雑誌論文] Time-lapse observation of the dedifferentiation process in mouse chondrocytes using chondrocyte-specific reporters (2013)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Hosokawa K, Tsumaki N.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 21 号: 12 ページ: 1968-1975
  • DOI: 10.1016/j.joca.2013.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct induction of chondrogenic cells from human dermal fibroblast culture by defined factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Outani H, Okada M, Yamashita A, Nakagawa K, Yoshikawa H, Tsumaki N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 10 ページ: e77365-e77365
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0077365
  • NAID: 120005333915
  • 査読あり
• [雑誌論文] リプログラム軟骨細胞を用いた軟骨再生への展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 雑誌名: 整形・災害外科 巻: 56 ページ: 573-584
• [雑誌論文] Involvement of SIK3 in glucose and lipid homeostasis in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii E, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 5 ページ: e37803-e37803
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037803
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/61105694-b2ad-4886-8e7f-6ebfbfa91849
  • 査読あり
• [雑誌論文] An overgrowth disorder associated with excessive production of cGMP due to a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Namba N, Fujiwara M, Ohata Y, Ishida H, Kitaoka T, Kubota T, Hirai H, Higuchi C, Tsumaki N, Yoshikawa H, Sakai N, Michigami T, Ozono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e42180-e42180
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osterix regulates calcification and degradation of chondrogenic matrices through matrix metalloproteinase 13 (MMP13) expression in association with transcription factor Runx2 during endochondral ossification (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, R., Wakabayashi, M., Hata, K., Matsubara, T., Honma, S., Wakisaka, S. .Kiyonari, H., Shioi, G., Yamaguchi, A., Tsumaki, N., Akiyama, H. and Yoneda, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 33179-33190
  • 査読あり
• [学会発表] Application of iPSC technology to cartilage regeneration and disease modelling (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: Croucher Foundation Advanced Study Institute (ASI)： “Stem Cells: Biology & Applications”
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2015-01-05 – 2015-01-07
  • 招待講演
• [学会発表] 「Conversion of fibroblasts into chondrocytes by cell reprogramming technologies」 (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: Asian Cartilage Repair Society
  • 発表場所: Seoul,Korea
  • 年月日: 2014-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞リプログラミング技術を使った軟骨疾患研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [学会発表] Cartilage Regeneration with iPS Cell Technologies (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: The 5th Tissue Engineering Symposium
  • 発表場所: Sydney,Australia
  • 年月日: 2014-08-18 – 2014-08-20
• [学会発表] Immunogenicity of Chondrocytes Derived From Human Induced Pluripotent Cellst (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kimura
  • 学会等名: The 5th Tissue Engineering Symposium
  • 発表場所: Sydney,Australia
  • 年月日: 2014-08-18 – 2014-08-20
• [学会発表] Lineage‐Tracing of Articular Chondrocytes During Osteoarthritis Development (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Yahara
  • 学会等名: The 5th Tissue Engineering Symposium
  • 発表場所: Sydney,Australia
  • 年月日: 2014-08-16 – 2014-08-20
• [学会発表] Ⅱ型コラーゲン病モデルの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田稔、妻木範行
  • 学会等名: ＢＭＰ研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-28
• [学会発表] iPS細胞技術を使った軟骨再生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [学会発表] DERIVATION OF TRANSPLANTABLE CARTILAGE FROM HUMAN INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Yamashita, M. Morioka, Y. Yahara, M. Okada, N. Tsumaki
  • 学会等名: 2014 OARSI
  • 発表場所: Paris,France
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] ヒト皮膚線維芽細胞からの軟骨細胞様細胞誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 王谷英達、岡田稔、山下晃弘、吉川秀樹、妻木範行
  • 学会等名: 第２７回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] iPS細胞とダイレクト・リプログラミングを用いた (2014)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第１３回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 軟骨細胞増殖・分化におけるCyp26bl遺伝子の機能解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸芳樹
  • 学会等名: 第7回Bone Research Seminar
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-15
• [学会発表] 細胞のタイプを変える-いくつになっても走れるのか? (2013)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 富田林高校 出前授業
  • 発表場所: 富田林(招待講演)
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] iPS細胞とダイレクト・リプログラミングを用いた (2013)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 日本炎症・再生学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 軟骨細胞リプログラミングと軟骨再生 (2013)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 学会等名: 第44回広島整形外科先端医学セミナー
  • 発表場所: 広島
  • 招待講演
• [学会発表] 軟骨細胞分化制御と再生医療における軟骨細胞ソースの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 骨代謝セミナー
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-21
• [学会発表] 細胞リプログラミング技術を用いた軟骨疾患モデリング (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田稔、妻木範行
  • 学会等名: 第5回胎児骨系統疾患フォーラム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-12-02
• [学会発表] 細胞リプログラミング技術を用いたII型コラーゲン病疾患モデルの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田稔、妻木範行
  • 学会等名: 第9回Skeletal Research Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-11-10
• [学会発表] 再生医療の最前線～軟骨疾患をターゲットとして (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第176回医学セミナー
  • 発表場所: 藤田保健衛生大学(愛知)(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-03
• [学会発表] 軟骨細胞分化制御と細胞リプログラミング (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第7回岡山骨・関節セミナー
  • 発表場所: 岡山(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 細胞リプログラミングと軟骨疾患の再生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第2回細胞再生医療研究会
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-29
• [学会発表] Regulation of differentiation and cell reprogramming of chondrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference, Bone and Cartilage
  • 発表場所: Suzhou Dushu, China
• [学会発表] Roles of Cyp26bl in endochondral bone formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y. Sakai, Y. Hosokawa, K. ;Yoshikawa, H. I Tsumaki, N
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference, Bone and Cartilage
  • 発表場所: Suzhou Dushu, China
• [学会発表] Chondrogenic differentiation of human induced pluripotent stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada, M. ; Tsumaki, N
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10th annual meeting
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Generation of induced chondrogenic cells directly from dermal fibroblast culture by defined factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 学会等名: Internatinal Conference on Bone Morphogenetic Protein
  • 発表場所: Lake Tahoe, CA, USA
• [学会発表] 皮膚細胞培養から軟骨を作る試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第54回日本老年医学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 皮膚線維芽細胞から軟骨細胞様細胞へのダイレクト・リプログラミング (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第33回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] 軟骨細胞増殖・分化に及ぼすCyp26bl遺伝子の機能の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 峯岸芳樹、吉川秀樹、妻木範行
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] カレントコンセプト:軟骨細胞リプログラミングによる関節軟骨疾患の治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
• [学会発表] Meet the Expert: 軟骨マトリックス転写活性を指標にした、細胞リプログラミングによる (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
• [学会発表] In vivo and In vitro Modeling of Type II Collagenopathy using Cell Reprogramm Technologies (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田 稔
  • 学会等名: 第13回運動器科学研究会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 軟骨細胞増殖・分化におけるCyp26blの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 峯岸 芳樹
  • 学会等名: 第13回運動器科学研究会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 再生医療の最前線-軟骨疾患をターゲットとして (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第46回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 細胞リプログラミング技術による軟骨疾患治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 日本整形外科学会 基礎学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 細胞リプログラミングによる軟骨疾患治療と再生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木 範行
  • 学会等名: 第40回日本関節病学会
  • 発表場所: 鹿児島
• [図書] BIO Clinica (2015)
  • 著者名/発表者名: 小田直純、妻木範行
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北陸館
• [図書] 整形・災害外科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 金原出版
• [図書] A Tissue Regeneration Approach to Bone and Cartilage Repair (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Tsumaki
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer
• [図書] NEWエッセンシャル整形外科、第1章 (1) 骨 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] Locomotive Pain Frontier Vol 1, No 1 整形外科と細胞リプログラミング (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 臨床整形外科「視座」整形外科医、基礎研究、生き物 Vol.47, No. 5 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 特集1.骨代謝研究におけるエピゲノムの最先端:真皮線維芽培養細胞から軟骨細胞様細胞へのダイレクト・リプログラミング (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: CLINICAL CALCIUM
• [図書] 再生医療叢書6、骨格系。多能性幹細胞を使った軟骨再生。(日本再生医療学会) (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田稔、妻木範行
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] iPS細胞を経ない皮膚細胞から軟骨細胞への誘導。 リウマチ病セミナーXXIII (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 永井書店
• [図書] 軟骨細胞の分化制御機構と軟骨再生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 妻木範行
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [備考] ヒトiPS細胞から硝子軟骨の作成～関節軟骨損傷の再生治療法開発に向けて～
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/finding/150227-105807.html
• [備考] スタチンが軟骨無形性症の病態を回復
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/finding/140918-084300.html