脊髄小脳失調症Ⅰ型における複合体タンパク質プロテオーム解析による分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 24500378
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田川 一彦 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (80245795)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 脊髄小脳失調症１型 / アタキシン－１ / タンパク質相互作用 / タンパク質複合体 / 脊髄小脳失調症Ⅰ型 / SCA1 / VCP / RPA1 / HMGB1 / 複合体タンパク質 / プロテオーム解析 / システムバイオロジー解析 / 脊髄小脳失調症I型 / アタキシン1 / アタキシン１

研究成果の概要

脊髄小脳失調症Ⅰ型(SCA1)の原因遺伝子はアタキシン－１(Atxn1)である。Atxn1複合体のプロテオーム解析は成功しなかったが、Atxn1の相互作用タンパク質と複合体の機能について報告する。
(1) VCPはAtxn1と相互作用し、変異型はDNA損傷を増加させた。(2) ハエのin vivoスクリーニングをSCA1モデルハエで行い、RPA1が病態ネットワークのハブ遺伝子であり、実際に変異Atxn1との相互作用を認めた。(3) 変異Atxn1と結合するHMGB1の補充療法は運動機能障害と寿命を回復させた。新規分子メカニズムとしてHMGB1によるミトコンドリアDNA損傷修復を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Homma H, Saito A, Fujita K, Chen X, Imoto S, Oka T, Ito H, Motoki K, Yoshida C, Hatsuta H, Murayama S, Iwatsubo T, Miyano S, Okazawa H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 2 ページ: 540-58
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu475
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 7 号: 1 ページ: 78-101
  • DOI: 10.15252/emmm.201404392
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Barclay, S.S., Tamura, T., Ito H., Fujita, K., Tagawa, K., Shimamura, T., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Imoto, S., Miyano, S. and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 号: 5 ページ: 1345-1364
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1816-1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Tagawa, K., Oka, T., Sasabe, T., Ito, H., Shiwaku, H., La Spada, A. R. and Okazawa, H
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21(5) 号: 5 ページ: 1099-1110
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr539
  • 査読あり
• [雑誌論文] ハンチントン病のバイオマーカー研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田川一彦
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 30 ページ: 2572-2576
• [学会発表] 脊髄小脳失調症1型の分子病態コアネットワークの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 7.田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 情報科学を用いた神経変性疾患の病態解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 複数のポリグルタミン病に共通するTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • 著者名/発表者名: 6.藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • 学会等名: 神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 脊髄小脳失調症1 型におけるDNA損傷修復異常のコアネットワーク解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] 複数のポリグルタミン病に共通するTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] 脊髄小脳失調症1 型におけるDNA損傷修復異常のコアネットワーク解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 田川一彦
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療への試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 田川一彦
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 田川一彦
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都