認知症疾患の原因となる異常蛋白質蓄積の伝播仮説に基づく実験的な病態の解析

• 研究課題/領域番号: 24500429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 秋山 治彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 参事研究員 (20231839)
• 連携研究者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232) ; 細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116) ; 新井 哲明 筑波大学, 医学部精神科, 教授 (90291145)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 認知症 / 病理 / 異常蓄積蛋白 / 伝播 / 異常蛋白蓄積 / タウ

研究成果の概要

認知症疾患の多くは大脳における異常な凝集蛋白の蓄積が原因で生じる．この異常蛋白蓄積は疾患の進行に伴い神経解剖学的に整然とした拡がり方をすることから，病変の拡がりと神経回路との関連が指摘されている．本研究では剖検脳組織の解析により，アルツハイマー病とその関連疾患である神経原線維優位型認知症の側坐核におけるタウ蛋白の異常凝集・蓄積が，側坐核に神経線維を送る主要な部位である海馬CA1と海馬支脚におけるタウ蓄積の程度と密接に関係することを明らかにした．この結果は，タウ蓄積病変の拡大が神経回路を介して生じることを示唆している．

研究成果

• [雑誌論文] The Abundance of Nonphosphorylated Tau in Mouse and Human Tauopathy Brains Revealed by the Use of Phos-Tag Method (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hatsuta H, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Ishiguro K, Akiyama H, Murayama S, Hasegawa M, Hisanaga S
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 2 ページ: 398-409
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: The journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 11 ページ: 5473-83
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.695379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chorea as a clinical feature of the basophilic inclusion body disease subtype of fused-in-sarcoma-associated frontotemporal lobar degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Nonaka T, Aoki N, Niizato K, Oshima K, Higashi S, Katsuse O, Hosokawa M, Hasegawa M, Akiyama H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 36-36
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0304-9
  • NAID: 120007135517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biochemical classification of tauopathies by immunoblot, protein sequence and mass spectrometric analyses of sarkosyl-insoluble and trypsin-resistant tau. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Watanabe S, Arai T, Kametani F, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tarutani A, Murayama S, Saito Y, Arima K, Yoshida M, Akiyama H, Robinson A, Mann DM, Iwatsubo T, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 131(2) 号: 2 ページ: 267-280
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1503-3
  • NAID: 120007128537
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Feasibility Study: Comparison of Frontal Cortex Needle Core Versus Open Biopsy for Detection of Characteristic Proteinopathies of Neurodegenerative Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Serrano GE, Intorcia A, Carew J, Chiarolanza G, Hidalgo JA, Sue LI, Dugger BN, Saxon-LaBelle M, Filon J, Scroggins A, Pullen J, Fornwalt BE, Scott S, Sabbagh MN, Adler CH, Akiyama H, Beach TG
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 74 号: 9 ページ: 934-942
  • DOI: 10.1097/nen.0000000000000235
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular association of APP and tau fibrils induces intracellular aggregate formation of tau. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Miyata H, Kametani F, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga SI, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 巻: 129 号: 6 ページ: 895-907
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1415-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progranulin reduction is associated with tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Kondo H, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 雑誌名: J Neuropahol Exp Neurol 巻: 74 号: 2 ページ: 158-165
  • DOI: 10.1097/nen.0000000000000158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological alpha-synuclein propagates through neural networks (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Kubo M, Shimozawa A, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 2 号: 1 ページ: 88-88
  • DOI: 10.1186/preaccept-1296467154135944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau accumulation in the nucleus accumbens in tangle-predominant dementia (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Hasegawa M, Arai T, Ikeda K, Oshima K, Niizato K, Aoki N, Katsuse O, Higashi S, Hosokawa M, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: Commun 2 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/2051-5960-2-40
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct pathways leading to TDP-43-induced cellular dysfunctions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Nonaka T, Hirai S, Miwa A, Okado H, Arai T, Hosokawa M, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 号: 16 ページ: 4345-56
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3R and 4R tau isoforms in paired helical filaments in Alzheimer's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., S. Watanabe, H. Kondo, H. Akiyama, D. M. Mann, Y. Saito and S. Murayama
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 127 号: 2 ページ: 303-305
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1191-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Autopsy case of concurrent Huntington’s disease and neurofibromatosis type 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Katsuse O, Aoki N, Togo T, Suzuki K, Isojima D, Kondo D, Iseki E, Kosaka K, Akiyama H, Hirayasu Y
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 14 号: 1 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1111/psyg.12040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H.
  • 雑誌名: Int. J. Neurosci. 巻: 124 号: 5 ページ: 344-349
  • DOI: 10.3109/00207454.2013.848440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Submandibular gland needle biopsy for the diagnosis of Parkinson disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Adler CH, Dugger BN, Hinni ML, Lott DG, Driver-Dunckley E, Hidalgo J, Henry-Watson J, Serrano G, Sue LI, Nagel T, Duffy A, Shill HA, Akiyama H, Walker DG, *Beach TG
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 10 ページ: 858-864
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M., Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 4 ページ: 1128-38
  • DOI: 10.1093/brain/awt037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like Properties of Pathological TDP-43 Aggregates from Diseased Brains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DM, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 124-34
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological features of FTLD-FUS in a Japanese population: Analyses of nine cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Kawakami I, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Kondo H, Shimomura Y, Haga C, Aoki N, Hasegawa M, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Ishizu H, Terada S, Onaya M, Ikeda M, Oyanagi K, Nakano I, Murayama S, Akiyama H, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neurol. Sci. 巻: 335 号: 1-2 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.08.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer’s disease brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dan A, Takahashi M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Nonaka T, Kondo H, Akiyama H, Arai T, Mann DMA, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun. 巻: 1 号: 1 ページ: 54-54
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical FTLD-FUS associated with ALS-TDP : a case report (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 号: 1 ページ: 83-86
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01325.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylene blue reduced abnormal tau accumulation in P301L tau transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52389-e52389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H
  • 雑誌名: Brain 巻: 135(11) 号: 11 ページ: 3380-91
  • DOI: 10.1093/brain/aws230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of fused in sarcoma(FUS) protein to the post synaptic density in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki N, Higashi S, Kawakami I, Kobayashi Z, Hosokawa M, Katsuse O, Togo T, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: (in press) 号: 3 ページ: 383-94
  • DOI: 10.1007/s00401-012-0984-6
  • 査読あり
• [学会発表] グラニュリン変異脳における神経変性疾患関連タンパク質の重複蓄積 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人，新井哲明，近藤ひろみ，長谷川成人，秋山治彦
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーション青森（青森県青森市）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] 神経細胞と脳の炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋山治彦
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] タウP301L変異が確認されたFTDP-17の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木寿臣，女屋光基，野島照雄，冨永格，織田辰郎，三村將，小林智則，長谷川成人，秋山治彦
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都）
  • 年月日: 2014-06-07
• [学会発表] 本邦におけるbehavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD) 35例の臨床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林 禅，河上 緒，新井哲明，横田修，大島健一，新里和弘，秋山治彦，水澤英洋
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都）
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] 外傷性脳損傷の脳における神経変性疾患関連たんぱく質の凝集体分布の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 東 晋二，羽賀千恵，河上緒，長谷川成人，大島健一，新里和弘，女屋光基，秋山治彦
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都）
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] AD脳に蓄積するタウの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人，近藤ひろみ，齊藤祐子，初田裕幸，村山繁雄，秋山治彦
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都）
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] アルツハイマー病脳における神経炎症
  • 著者名/発表者名: 秋山治彦，下村洋子，近藤ひろみ，羽賀千恵，細川雅人
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 松本市
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の基礎と臨床
  • 著者名/発表者名: 秋山治彦
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 招待講演
• [学会発表] Localization of Fused in Sarcoma (FUS) Protein to the Post Synaptic Density in the Brain
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Aoki N, Higashi S, Kawakami I, Kobayashi Z, Hosokawa M, Togo T, Hirayasu Y
  • 学会等名: 8th International Conference on FTD
  • 発表場所: Manchester, UK
• [学会発表] Progranulin reduction affects tau phosphorylation in P301L tau transgenic mice
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Yamashita M, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Firenze, Italy.
• [学会発表] Three Autopsy Cases of FTD-MND with Progressive Aphasia
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Higashi S, Aoki N, Niizato K, Oshima K, Katsuse O, Togo T, Kobayashi Z, Hosokawa M, Tsuji H, Tamaoka A, Hasegawa M, Arai T, Tsuchiya K, Hirayasu Y, Akiyama H
  • 学会等名: 8th International Conference on FTD
  • 発表場所: Manchester, UK
• [学会発表] 老年期発症の幻覚妄想を認め，辺縁系に高度タウ病変を呈した3剖検例
  • 著者名/発表者名: 河上緖，新井哲明，池田研二，大島健一，新里和弘，東晋二，青木直哉，水上勝義，平安良雄，秋山治彦
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] 進行性失語が前景に立った運動ニューロン疾患を伴う前頭側頭型認知症の二剖検例
  • 著者名/発表者名: 河上緖，東晋二，青木直哉，新里和弘，大島健一，安野みどり，羽賀千恵，下村洋子，鈴木京子，勝瀬大海，都甲崇，小林禅，辻浩史，玉岡晃，長谷川成人，新井哲明，土谷邦秋，平安良雄，秋山治彦
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/index.html