虚血性神経疾患に伴うミクログリア機能亢進と神経細胞死～ｐＨ感知性受容体の役割

• 研究課題/領域番号: 24500435
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00302498)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: プロトン感知性受容体 / G蛋白共役型受容体 / 脳虚血 / ミクログリア / 脳内炎症 / 炎症性サイトカイン / 細胞死 / 酸性ストレス / 酸性pH / 神経細胞

研究成果の概要

脳梗塞の原因となる脳虚血では低酸素と弱酸性化が伴うことが知られている。また、脳虚血後の病態制御にはミクログリアや炎症性サイトカインの関与が示唆されている。脳神経系の細胞にもプロトン感知性のOGR1ファミリーGタンパク質共役受容体（OGR1、GPR4、TDAG8、pH 8.0～6.0）が発現しているが、それらの役割は依然不明である。本課題の成果として、ミクログリアにおけるTDAG8の抗炎症性作用と神経系の株細胞におけるOGR1の神経型NOS /cGMP蓄積など機能制御が推測された。このように、脳虚血時のプロトン感知性受容体を介した新しい調節機構が予想され、創薬の可能性が考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] 国立ブサン大学(韓国)
• [国際共同研究] 内モンゴル医科大学/内モンゴル大学(中国)
• [雑誌論文] Two zebrafish G2A homologs activate multiple intracellular signaling pathways in acidic environment (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Ichijo, Y. Mochimaru, M. Azuma, K. Satou, J. Negishi, T. Nakakura, N. Oshima, C. Mogi, K. Sato, K. Matsuda, F. Okajima, H. Tomura
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 469 号: 1 ページ: 81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective role of proton-sensing TDAG8 in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Tsurumaki, C. Mogi, H. Aoki-Saito, M. Tobo, Y. Kamide, M. Yatomi, K. Sato, K. Dobashi, T. Ishizuka, T. Hisada, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 16 号: 12 ページ: 28931-28942
  • DOI: 10.3390/ijms161226145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II reduces lipoprotein lipase expression in visceral adipose tissue via phospholipase C β4 depending on feeding but increases lipoprotein lipase expression in subcutaneous adipose tissue via c-Src. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Uchiyama, S. Tomono, K. Sato, T. Nakamura, M. Kurabayashi, F. Okajima
  • 雑誌名: PloS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0139638-e0139638
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acidic environment augments FcεRI-mediated production of IL-6 and IL-13 in mast cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Kamide, T. Ishizuka, M. Tobo, H. Tsurumaki, H. Aoki, C. Mogi, T. Nakakura, M. Yatomi, A. Ono, Y. Koga, K. Sato, T. Hisada, K. Dobashi, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 464 号: 3 ページ: 949
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acids induce Ca2+ mobilization responses in human colon epithelial cell lines endogenously expressing FFA4. (2015)
  • 著者名/発表者名: J.-M. Kim, K.-P. Lee, S.-J. Park, S. Kang, J. Huang, J.-M. Lee, K. Sato, H.-Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Acta Pharmacol. Sin. 巻: 36 号: 7 ページ: 813-820
  • DOI: 10.1038/aps.2015.29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of imidazopyridine compounds as negative allosteric modulators of proton-sensing GPR4 in extracellular acidification-induced responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Tobo, Masayuki Tobo, Takashi Nakakura, Masashi Ebara, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Dong-Soon Im, Naoya Murata, Atsushi Kuwabara, Saki Ito, Hayato Fukuda, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto, Michio Nakaya, Hitoshi Kurose, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0129334-e0129334
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular acidification synergizes with PDGF to stimulate migration of mouse embryo fibroblasts through activation of p38MAPK with a PTX-sensitive manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: C. An, K. Sato, T. Wu, M. Bao, L. Bao, M. Tobo, A. Damirin
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 460 号: 2 ページ: 191-197
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular acidification activates ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 and GPR4 homologs of zebra fish (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Mochimaru, M. Azuma, N. Oshima, Y. Ichijo, K. Satou, K. Matsuda, Y. Asaoka, H. Nishina, T. Nakakura, C. Mogi, K. Sato, F. Okajima, H. Tomura
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 457 号: 4 ページ: 493
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of interleukin-1β production by extracellular acidification through the TDAG8/cAMP pathway in mouse microglia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye Jin, Koichi Sato, Ayaka Tobo, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Naoya Murata, Satoshi Ishii, Dong-Soon Im and Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 129(4) 号: 4 ページ: 683-695
  • DOI: 10.1111/jnc.12661
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate induced anti-atherogenic and atheroprotective M2 macrophage polarization through IL-4. (2014)
  • 著者名/発表者名: S.-J. Park, K.-P. Lee, S. Kang, J. Lee, K. Sato, H. Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Cell. Signal. 巻: 26 号: 10 ページ: 2249-2258
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic pH increases cGMP accumulation through the OGR1/phospholipase C/Ca2+/neuronal NOS pathway in N1E-115 neuronal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Kotake, K. Sato, C. Mogi, M. Tobo, H. Aoki, T. Ishizuka, N. Sunaga, H. Imai, K. Kaira, T. Hisada, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Cell. Signal. 巻: 26 号: 11 ページ: 2326-2332
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.07.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lipoprotein-associated lysolipids are differentially involved in high-density lipoprotein- and its oxidized form-induced neurite remodeling in PC12 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichi Sato, Masayuki Tobo, Chihiro Mogi, Naoya Murata, Mie Kotake, Atsushi Kuwabara, Dong-Soon Im, Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 68 ページ: 38-47
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2014.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proton-sensing ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 on dendritic cells is required for airway responses in a murine asthma model (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Mogi C, Hisada T, Kamide Y, Ichimonji I, Tomura H, Tobo M, Sato K, Tsurumaki H, Dobashi K, Mori T, Harada H, Yamada M, Mori M, Ishizuka T, Okajima F
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 11 ページ: e79985-e79985
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079985
  • 査読あり
• [雑誌論文] An orally active lysophosphatidic acid receptor antagonist attenuates panereatic cancer invasion and metastasis in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Komachi M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 1099-1104
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02246.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of proton-sensing ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 attenuates glucose- stimulated insulin secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 号: 9 ページ: 4171
  • DOI: 10.1210/en.2012-1164
  • 査読あり
• [学会発表] 脳虚血再灌流モデルマウスの脳傷害におけるプロトン感知性受容体TDAG8の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、当房文香、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] プロトン感知性受容体GPR4選択的阻害物質の特性解析：imidazopyridine化合物による負のアロステリック作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 当房文香、佐藤幸市、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Acidic pH inhibits interleukin-1β production by down-regulation of mitogen-activated protein kinase activity through the TDAG8/protein kinase A pathway in mouse microglia. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Sato, Y. Jin, A. Tobo, M. Tobo, C. Mogi, F. Okajima
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 血中リポ蛋白リパーゼとレムナント・リポ蛋白の相互関係について (2015)
  • 著者名/発表者名: 中嶋克行、佐藤幸市、岡島史和、宮下和也、今村茂行、小林淳二、白川尚史、下村洋之助、町田哲男、角野博之、村上正巳
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] マウスミクログリアにおいて酸性pHはTDAG8/PKAを介してMAPK系を抑制することによってIL-1β産生を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、金嘩、当房文香、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ゼブラフィッシュG2Aの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 一條祐太、東森生、松田恒平、茂木千尋、佐藤幸市、岡島史和、戸村秀明
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ゼブラフィッシュGPR4、OGR1の分子的特徴 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大嶋菜月、持丸雄太、東森生、松田恒平、中倉敬、茂木千尋、佐藤幸市、岡島史和、戸村秀明
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] N1E115神経細胞における細胞外酸性pHによるcGMP産生機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小竹 美絵
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] N1E115神経細胞における細胞外酸性pHによる細胞内Ca2+動員、Aktリン酸化とプロトン感知性受容体の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] Involvement of TDAG8 in extracellular acidification-induced inhibition of interleukin-1β production in microglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ye Jin
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] ヒト膵臓がん細胞の浸潤・転移に対する経口可能なリゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストKi16198の抑制作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市
  • 学会等名: 第54回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県）
• [備考] 群馬大学ホームページ
  • URL: http://www.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 生体調節研究所シグナル伝達グループホームページ
  • URL: http://signal-transduction.imcr.gunma-u.ac.jp
• [備考] 群馬大学生体調節研究所
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] シグナル伝達分野
  • URL: http://signal-transduction.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 国立大学法人 群馬大学
  • URL: http://www.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 国立大学法人 群馬大学
  • URL: http://www.gunma-u.ac.jp/index-j.html
• [備考] 群馬大学 生体調節研究所
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 国立大学法人 群馬大学
  • URL: http://www.gunma-u.ac.jp/index-j.html
• [備考] 群馬大学生体調節研究所
  • URL: http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所シグナル伝達分野
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/sigtra/