神経細胞のインスリン抵抗性：改善因子・増悪因子の同定とその作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24500442
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 柳田 俊彦 宮崎大学, 医学部, 教授 (60295227)
• 研究分担者: 根本 隆行 宮崎大学, 医学部, 助教 (90506833) ; 村上 学 弘前大学, 医学部, 教授 (80302090)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / インスリン受容体シグナル / 神経変性疾患 / 海馬神経細胞 / βアミロイド / 発現調節 / ネガティブフィードバック / 脳・神経 / インスリンシグナル / 神経保護作用 / インスリンシグナリング / ネガティブ フィードバッ ク / インスリン受容体 / ネガティブ フィードバック / 生理活性物質

研究成果の概要

神経におけるインスリン抵抗性が、認知症やアルツハイマー病に関与することが明らかとなり、神経のインスリンシグナルが、新たな治療標的として注目されている。本研究では、神経保護作用が報告されている薬物（ニコチン、エストラジオール、クルクミンなど）が、インスリンシグナルを増強させる一方、神経毒性が報告されている薬物（免疫抑制薬、アルコールなど）では、シグナルの減弱が見られることを見出し、その細胞内機序を明らかにした。
さらに、海馬ニューロンで合成されるインスリンは、分泌小胞に蓄えられ分泌刺激によって分泌されること、インスリン前駆体タンパク質の発現量が、アミロイドβにより減少することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] New insights concerning insulin synthesis and its secretion in rat hippocampus and cerebral cortex: amyloid-β1-42-induced reduction of proinsulin level via glycogen synthase kinase-3β. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T, Toyoshima-Aoyama F, Yanagita T, Maruta T, Fujita H, Koshida T, Yonaha T, Wada A, Sawaguchi A, Murakami M
  • 雑誌名: Cellular Signaling 巻: 26 号: 2 ページ: 253-259
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.11.017
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brain RVD-haemopressin, a haemoglobin-derived peptide, inhibits bombesin-induced central activation of adrenomedullary outflow in the rat (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Shimizu T, Yanagita T, Nemoto T, Nakamura K, Taniuchi K, Dimitriadis F, Yokotani K, Saito M
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 巻: 171 号: 1 ページ: 202-213
  • DOI: 10.1111/bph.12471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of Na(V)1.7 sodium channels expression by tumor necrosis factor-α in cultured bovine adrenal chromaffin cells and rat dorsal root ganglion neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Nemoto T, Maruta T, Onizuka S, Yanagita T, Wada A, Murakami M, Tsuneyoshi I.
  • 雑誌名: Anesth Analg. 巻: 118 号: 2 ページ: 318-324
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000000085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the orexin system in adrenal sympathetic regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T, Toyoshima-Aoyama F, Ueda Y, Ohba T, Yanagita T, Watanabe H, Shirasaka T, Tsuneyoshi I, Ishida Y, Hirota K, Sawaguchi A, Murakami M.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 91 号: 5-6 ページ: 250-258
  • DOI: 10.1159/000350391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin-1-induced down-regulation of Nav1.7 expression in adrenal chromaffin cells: Attenuation of catecholamine secretion and tau dephosphorylation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T., Yanagita T., Maruta T., Sugita C., Satoh S., Kanai T., Wada A., Murakami M
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 号: 7 ページ: 898-905
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.02.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel PKCa-mediated phosphorylation site(s) on cofilin and their potential role in terminating histamine release. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma, M., Shirai, Y., Yoshino, K., Kuramasu, M., Nakamura, T., Yanagita, T., Mizuno. K.. Hide, I., Nakata, Y., and Saito, N.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 23 号: 18 ページ: 3707-3721
  • DOI: 10.1091/mbc.e12-01-0053
  • 査読あり
• [学会発表] グルコースのNa+チャネル抑制効果について (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸田豊明、根本隆行、藤田皓、吉永沙織、柳田俊彦、武谷立
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] アルツハイマー病における脳由来インスリン発現低下メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行, 豊嶋典世, 吉永砂織, 柳田俊彦, 丸田豊明, 澤口朗, 武谷立
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] アミロイドβによる海馬ニューロンのインスリン発現低下メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行, 豊嶋典世, 吉永砂織, 丸田豊明, 柳田俊彦, 澤口朗, 武谷立
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2014-11-23 – 2014-11-24
• [学会発表] 神経系のインスリンシグナル:インスリン生合成とインスリン受容体シグナル分子群の発現調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳田俊彦, 根本隆行, 豊嶋典世, 丸田豊明, 越田智広, 澤口朗, 武谷立
  • 学会等名: 日本トランスポーター研究会九州部会 シンポジウム
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] 神経系におけるインスリンシグナル:インスリン受容体シグナル分子群の発現変化とインスリン生合成の変動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳田俊彦、根本隆行、豊嶋典世、丸田豊明、越田智広、澤口朗、武谷立
  • 学会等名: 生体制御・創薬研究ワークショップ in 鹿児島
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 招待講演
• [学会発表] 海馬ニューロンにおけるインスリン合成と分泌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行、豊嶋典世、柳田俊彦、藤田皓、越田智広、丸田豊明、澤口朗
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ラット海馬ニューロンにおけるプロインスリン発現はアミロイドβにより低下する：GSK-3βの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行、豊嶋典世、柳田俊彦、藤田皓、越田智広、澤口朗
  • 学会等名: 第66回 日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] ヘモグロビン由来ペプチドRVD-ヘモプレッシンのラット脳室内投与はボンベシンにより惹起される中枢性副腎髄質系賦活に対し脳内カンナビノイドCB1受容体を介して抑制性に作用する (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水孝洋、田中健二郎、柳田俊彦、根本隆行、中村久美子、谷内恵介、横谷邦彦、齋藤源顕
  • 学会等名: 第66回 日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] ロイシンによるカテコールアミン産生機序解明：LAT～mTORシグナルの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行、柳田俊彦、藤田 皓、西村沙樹、越田智広、與那覇 哲、丸田豊明、田村隆二、村上 学
  • 学会等名: 第８回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] Heat shock protein 90オリゴマーによるInsulin 受容体、Insulin-like growth factor-1受容体のホモ2量体化調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柳田俊彦、根本隆行、佐藤伸矢、丸田豊明、吉川教恵、杉田千秦、村上学
  • 学会等名: 第86回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Endothelin-1 による電位依存性 Nav1.7 チャネルの発現低下 (2013)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行、柳田俊彦、杉田千泰、和田明彦、村上 学
  • 学会等名: 第86回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Neuronal insulin receptor signaling: regulation by therapeutic drugs and bioactive agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yanagita T., Nemoto T., Satoh S., Yoshikawa N., Maruta T., Murakami M
  • 学会等名: International Conference and Exhibition on Neurology & Therapeutics
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Endothelin-1-induced down-regulation of Nav1.7 expression in adrenal chromaffin cells: attenuation of catecholamine release and tau dephosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行、柳田俊彦、杉田千泰、村上 学
  • 学会等名: 日本トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Endothelin-1 による電位依存性 Nav1.7 チャネルの発現低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 根本隆行、柳田俊彦、杉田千泰、和田明彦、村上 学
  • 学会等名: 第65回 日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本市
• [図書] Neuronal insulin receptor signaling: a potential target for the treatment of cognitive and mood disorders. In: Mood Disorder. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yanagita T., Nemoto T., Satoh S., Yoshikawa N., Maruta T, Shiraishi S., Sugita C., Murakami M
  • 総ページ数: 287
  • 出版者: Intech