新規自閉症発症関連遺伝子の探索と発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24500452
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 安田 新 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 研究員 (20392368)
• 研究分担者: 栃木 衛 帝京大学, 医学部, 准教授 (40456116)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / 樹状突起スパイン / 16p11.2微細欠失 / TAO2キナーゼ / 16p11.2症候群 / 海馬 / 16p11.2 / 自閉症スペクトラム障害 / シナプス可塑性 / カドヘリン / 自閉症モデル / 神経可塑性 / 自閉症 / 遺伝子発現

研究成果の概要

自閉症発症とTAO2キナーゼをコードする染色体領域（16p11.2領域）の微小欠失との関連が報告されている。そこで、自閉症および正常対照より採取した遺伝子サンプルのTAO2キナーゼに特異的な領域のリシークエンスを行い、複数のrare variantを見出した。これらのTAO2変異体をニューロンに発現するとスパイン形成が抑制された。TAO2bノックアウトマウスを作成し、海馬ニューロンの樹状突起スパインの観察を行ったところ、樹状突起スパインの形態異常がみられた。また、正常ニューロンに比べて抑制性シナプスが増加していた。更に、ノックアウトマウス文脈的恐怖記憶にも異常がみられた。

研究成果

• [雑誌論文] Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Sugiura, Shin Yasuda, Shutaro Katsurabayashi, Hiroyuki Kawano, Kentaro Endo, Kotaro Takasaki, Katsunori Iwasaki, Masumi Ichikawa, Toshiyuki Kobayashi, Okio Hino and Kanato Yamagata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6842-6842
  • DOI: 10.1038/ncomms7842
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysfunction of ventrolateral prefrontal cortex underlying social anxiety disorder: a multi-channel NIRS study (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama C, Kaiya H, Kumano H, Kinou M, Umekage T, Yasuda S, Takei K, Nishikawa, M, Sasaki T, Nishimura Y, Hara N, Inoue K, Kaneko Y, Suzuki S, Tanii H, Okada M, Okazaki Y
  • 雑誌名: NeuroImage: Clinical 巻: 8 ページ: 455-461
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2015.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anger tendency may be associated with duration of illness in panic disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugaya N, Yoshida E, Yasuda S, Tochigi M, Takei K, Otowa T, Umekage T, Konishi Y, Sakano Y, Nomura S, Okazaki Y, Kaiya H, Tanii H, Sasaki T,
  • 雑誌名: BioPsychoSocial Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1186/s13030-015-0035-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Rheb, but not of mTORC1, impairs spine synapse morphogenesis in tuberous sclerosis complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Shimada T, Tanaka H, Takasaki K, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5155-5155
  • DOI: 10.1038/srep05155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 神経活動によるスパイン形態制御と脳疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: .山形要人，杉浦弘子，安田 新
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 142 号: 3 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1254/fpj.142.106
  • NAID: 10031196209
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irritable bowel syndrome, its cognition, anxiety sensitivity, and anticipatory anxiety in panic disorder patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugaya N, Yoshida E, Yasuda S, Tochigi M, Takei K, Ohtani T, Otowa T, Minato T, Umekage T, Sakano Y, Chen J, Shimada H, Nomura S, Okazaki Y, Kaiya H, Tanii H, Sasaki T
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 67(6) 号: 6 ページ: 397-404
  • DOI: 10.1111/pcn.12069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of bipolar disorder in panic disorder patients in the Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugaya N,Otowa T 7/18, Umekage T 9/18, Sasaki T17/18
  • 雑誌名: J Affect Disord. 巻: 147(1-3) 号: 1-3 ページ: 411-5
  • DOI: 10.1016/j.jad.2012.10.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide association studies for panic disorder in Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Otowa T 1/32, Umekage T 17/32, Sasaki T 32/32
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 13;2 号: 11 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/tp.2012.89
  • 査読あり
• [学会発表] Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Kawano H, Endo K, Takasaki K, Iwasaki K, Ichikawa M, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 結節性硬化症の樹状突起スパイン形態異常は低分子量G蛋白質Rhebの活性化により起こる (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田 新，杉浦 弘子，桂林 秀太郎，島田忠之, 田中秀和, 高崎浩太郎, 岩崎 克典，小林 敏之，樋野 興夫，山形 要人
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会、第57回日本神経化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 奈良県文化会館 (奈良県、奈良市）
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-10-01
• [学会発表] A novel mechanism for dendritic spine abnormality in tuberous sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Iwasaki K, Hino O, Yamagata K
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 結節性硬化症におけるスパイン形成のmTOR非依存的機構
  • 著者名/発表者名: 安田 新，杉浦 弘子，桂林 秀太郎，岩崎 克典，小林 敏之，樋野 興夫， 山形 要人
  • 学会等名: 第36回日本神経科学学会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会 合同大会（Neuro2013)
  • 発表場所: 京都国際会館
• [図書] Mek3, in Encyclopedia of Signaling Molecules (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Yamagata K
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 シナプス可塑性プロジェクト 公式ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/plasticity/
• [備考] researchgate
  • URL: http://researchmap.jp/saba_shibaru/
• [備考] (公財）東京都医学総合研究所 シナプス可塑性プロジェクトHP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/plasticity/
• [備考] てんかん等脳発達障害における神経可塑性とその異常
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/project/res_prj06.html