ＩＬ－１の活性制御機構に注目した新たな炎症性疾患動物モデルの作出

• 研究課題/領域番号: 24500488
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 角田 茂 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (80345032)
• 研究分担者: 松本 清司 信州大学, ヒト環境科学研究支援センター, 教授 (40173893) ; 森 政之 信州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60273190) ; 長瀬 尚志 信州大学, 医学部, 助教 (70303451)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 炎症 / 疾患モデル動物 / インターロイキン

研究成果の概要

IL-1の内在性抑制性分子であるIL-1レセプターアンタゴニスト（Ra）を欠損させたマウスはリウマチ様関節炎や乾癬様皮膚炎などを自然発症する。一方、IL-1Raには２種類のアイソフォーム（s/ic）が存在し、さらにIL-1α前駆体は核移行し転写因子として機能することが報告されるなど、未だ不明な点が多く残されている。
そこで本研究では、新たに遺伝子変異マウスを作製、表現型解析を行った。C57BL/6背景のマウスの解析から、s/icともに相互補完していることが示唆された。BALB/c背景のsIL-1Ra欠損マウスは、繁殖が良好でより利用しやすい新規のリウマチ様関節炎モデルとなることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] IL-1 receptor 1 antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2+Vγ6+γδ T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Akitsu A, Ishigame H, Kakuta S, Chung S, Ikeda S, Shimizu K, Kubo S, Liu Y, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Saijo S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exacerbation of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice deficient for DCIR, an inhibitory C-type lectin receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seno A, Maruhashi T, Kaifu T, Yabe R, Fujikado N, Ma G, Ikarashi T, Kakuta S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Exp Anim. 巻: 印刷中
  • NAID: 130005069862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1 Receptor Type 2 Suppresses Collagen-Induced Arthritis by Inhibiting IL-1 Signal on Macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Nakajima A, Sudo K, Liu Y, Mizoroki A, Ikarashi T, Horai R, Kakuta S, Watanabe T, Iwakura Y.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194(7) 号: 7 ページ: 3156-3168
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCR8 regulates contact hypersensitivity by restricting cutaneous dendritic cell migration to the draining lymph nodes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Shimizu K, Shimizu S, Azechi S, Choi BI, Sudo K, Kubo S, Nakae S, Ishigame H, Kakuta S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 27(4) 号: 4 ページ: 169-181
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Targeting Study Reveals Unexpected Expression of Brain expressed X-linked 2 in Endocrine and Tissue Stem/progenitor Cells in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ito, Satoshi Yamazaki, Ryo Yamamoto, Yoko Tajima, Ayaka Yanagida, Toshihiro Kobayashi, Megumi Kato-Itoh, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya,
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(43) 号: 43 ページ: 29892-911
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rag2-deficient IL-1 Receptor Antagonist-deficient Mice Are a Novel Colitis Model in Which Innate Lymphoid Cell-derived IL-17 Is Involved in the Pathogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Akitsu A, Kakuta S, Saijo S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 63 号: 2 ページ: 235-246
  • DOI: 10.1538/expanim.63.235
  • NAID: 130003391627
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemokine Receptor CCR8 Is Required for Lipopolysaccharide-Triggered Cytokine Production in Mouse Peritoneal Macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI, Hagiwara T, Mizutani N, Okada T, Otsubo T, Inagaki-Ohara K, Matsukawa A, Haga T, Kakuta S, Iwakura Y, Hosokawa S, Dohi T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(4) 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stage-specific roles for Cxcr4 signaling in murine hematopoietic stem/progenitor cells in the process of bone marrow repopulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lai CY, Yamazaki S, Okabe M, Suzuki S, Maeyama Y, Iimura Y, Onodera M, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Otsu M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: - 号: 7 ページ: 1929-42
  • DOI: 10.1002/stem.1670
  • 査読あり
• [雑誌論文] CTRP3 plays an important role in the development of collagen-induced arthritis in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA, Kakuta S, Maruhashi T, Shimizu K, Seno A, Kubo S, Sato N, Saijo S, Hattori M, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 443 号: 1 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a mouse model with down-regulated U50 snoRNA (SNORD50) expression and its organ-specific phenotypic modulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Soeno Y, Fujita K, Kudo T, Asagiri M, Kakuta S, Taya Y, Shimazu Y, Sato K, Tanaka-Fujita R, Kubo S, Iwakura Y, Nakamura Y, Mori S, and Aoba T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 8 ページ: e72105-e72105
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072105
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-Type lectin is an FcRr-coupled receptor that mediates the adjuvanticity of mycobacterial cord factor (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Ynmasaki S, et al.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 38 号: 5 ページ: 1050-62
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaspin inhibits apoptosis of endothelial cells as a ligand for cell-surface GRP78/VDAC complex. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka A
  • 雑誌名: Cir Res 巻: 112(5) 号: 5 ページ: 771-780
  • DOI: 10.1161/circresaha.111.300049
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子機能解析ツールとしてのノックアウトマウスの作出とバイオリソース (2013)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 雑誌名: 信州医学雑誌 巻: 61(1) ページ: 3-13
  • NAID: 130004551875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaspin is an adipokine ameliorating ER stress in obesity as a ligand for cell-surface GRP78/MTJ-1 complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka A, Wada J, Iseda I, Teshigawara S, Higashio K, Murakami K, Kanzaki M, Inoue K, Terami T, Katayama A, Hida K, Eguchi J, Horiguchi CS, Ogawa D, Matsuki Y, Hiramatsu R, Yagita H, Kakuta S, Iwakura Y, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61(11) 号: 11 ページ: 2823-2832
  • DOI: 10.2337/db12-0232
  • NAID: 120005300245
  • 査読あり
• [雑誌論文] ノックアウトマウス作製技術の進歩と網羅的作製プロジェクト (2012)
  • 著者名/発表者名: 角田茂、岩倉洋一郎
  • 雑誌名: 生物工学会誌 巻: 90(9) ページ: 547-549
  • NAID: 110009517325
• [雑誌論文] IL-1関連遺伝子ノックアウトマウスライブラリ作製の話 (2012)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 31(7) ページ: 779-781
• [学会発表] 疾患モデル動物作製における発生工学の進歩とDOHaD研究への応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 第7回DOHaD寺子屋
  • 発表場所: 早稲田大学理工学部（東京）
  • 年月日: 2014-12-20
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-1 receptor type 2 suppresses collagen-induced arthritis by inhibiting interleukin-1 signal on macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenji Shimizu, Akiko Nakajima, Katsuko Sudo, Yang Liu, Atsuhiko Mizoroki, Reiko Horai, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to an intrinsic defect in IL-17-producing gammadelta T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoi Akitsu, Shigeru Kakuta, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwaura.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 遺伝子改変マウスの作製・バイオリソース化とサイトカインの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成26年度優駿会
  • 発表場所: 東京大学農学部フードサイエンス棟中島董一郎記念ホール（東京）
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] IL-1の負の調節機構の解析とゲノム編集技術による標的遺伝子改変マウス作出の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 東海医学会講演会
  • 発表場所: 東海大学医学部（伊勢原）
  • 年月日: 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] CRISPR/Cas9法による遺伝子改変マウスの作製と今後の展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成26年度免疫研究シンポジウム
  • 発表場所: 水上ホテル聚楽（みなかみ）
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-1 receptor type 2 suppresses collagen-induced arthritis by inhibiting interleukin-1 signal on macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Nakajima A, Sudo K, Yang L, Mizoroki A, Ikarashi T, Horai R, Kakuta S, Watanabe T, and Iwakura Y.
  • 学会等名: Cytokines Down Under in 2014: From Bench to Beyond (ICIS 2014)
  • 発表場所: Melbourne
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたIL-1Raの２つのアイソフォームの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • 学会等名: 第157回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学高等教育推進機構（札幌）
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] 新規IL-1シグナル過剰モデルマウスにおける炎症性疾患の発症について (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館「ラフテ」（札幌）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] IL-1の負の調節因子欠損マウスを用いた新規炎症性疾患モデルマウス作出の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎、角田茂
  • 学会等名: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014（第61回日本実験動物学会総会）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [学会発表] 新規大腸炎モデルRag2<-/->Il1rn<-/->マウスはILC3細胞由来IL-17Aが病態形成に重要な役割を果たしている (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋津葵、角田茂、西城忍、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014（第61回日本実験動物学会総会）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたインターロイキン-1の負の調節因子の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • 学会等名: 第14回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京）
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いた炎症性サイトカインの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成25年度農学生命科学研究科研究交流会
  • 発表場所: 弥生講堂（東京）
• [学会発表] ゲノム編集ツールによる新しい発生工学技術と疾患モデル研究の今後の展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成25年度免疫研究シンポジウム
  • 発表場所: ホテルリステル猪苗代（福島）
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたIL-1の負の調節因子群の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎、角田茂
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜大学（岐阜）
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いたIL1/IL17ファミリー遺伝子の腸管ポリープ形成における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 角田茂、鈴木俊佐、佐々木大和、五十嵐哲郎、渋川茉莉、村山正承、秋津葵、岡江寛明、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜大学（岐阜）
• [学会発表] IL-17-producing gamma-delta T cells are crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoi Akitsu, Harumichi Ishigame, Shigeru Kakuta, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan (Italy)
• [学会発表] インターロイキン-1受容体2型欠損マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の増悪化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水謙次、角田茂、溝呂木暁彦、宝来玲子、中嶋明子、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第60回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: つくば国際会議場エポカルつくば（茨城）
• [学会発表] IL-17-producing γδ T cells are crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akitsu A, et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸国際展示場、神戸ポートピアホテル（兵庫県）
• [学会発表] 疾患モデルマウスとサイトカイン (2012)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成24年度免疫研究シンポジウム「自己免疫・アレルギー・炎症性腸疾患の発症機構の解明と治療法の開発」
  • 発表場所: 箱根ホテル小涌園（神奈川県）
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いた腸管ポリープ形成におけるIL-17ファミリーの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 角田茂ほか
  • 学会等名: 日本実験動物科学・技術 九州2012（第59回日本実験動物学会総会）
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県）
• [学会発表] 腸管ポリープ形成とIL1/IL17の役割
  • 著者名/発表者名: 角田茂ほか
  • 学会等名: 第7回遺伝子栄養学研究会
  • 発表場所: 北広島クラッセホテル（北海道）
• [学会発表] 遺伝子変異マウスを用いたIL-17A/Fの消化管における機能の解析
  • 著者名/発表者名: 角田茂ほか
  • 学会等名: 第21回内毒素・LPS研究会
  • 発表場所: 東京大学医学部入院棟A（東京都）
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院農学生命科学研究科実験動物学研究室HP 研究成果
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/jitsudo/publishment.html
• [備考] 教員プロフィールデータベース 東京大学大学院農学生命科学研究科
  • URL: http://libcds1.lib.a.u-tokyo.ac.jp/infolib/meta_pub/CsvSearch.cgi