卵巣明細胞癌幹細胞を標的とした治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24501313
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都府立医科大学 (2013-2014); 東京大学 (2012)
• 研究代表者: 那須 亮 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30466859)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞 / 卵巣明細胞癌 / CD133 / Wntシグナル / LGR5 / デスモソーム

研究成果の概要

卵巣明細胞癌は、抗癌剤耐性を示すため最も予後が悪い卵巣上皮癌である。本研究では明細胞癌幹細胞を標的とした新規治療法の開発を目指した。我々が樹立した明細胞癌幹細胞の遺伝子発現パターンを解析した結果、幹細胞マーカーLGR5の高発現を認めた。さらに、R-spondin-LGR5軸によるWntシグナル活性化の分子機構を解析した結果、R-spondin/Wnt刺激が、Axin1の新規リン酸化を促進することによりWntシグナルを活性化することを見出した。従って、LGR5の細胞外領域を標的とする抗体と、Axin1のリン酸化修飾を標的とする低分子化合物の両方が新規抗癌剤として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Thr160 of Axin1 is critical for the formation and function of the β-catenin destruction complex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyama-Nasu R, Hayashi T, Nasu-Nishimura Y, Akiyama T, Yamanaka R
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 459 号: 3 ページ: 411-415
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.118
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOX9-mediated upregulation of LGR5 is important for glioblastoma tumorigenicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka K, Hayashi T, Kaneko R, Nasu-Nishimura Y, Koyama-Nasu R, Kawasaki Y, Akiyama T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 460 号: 2 ページ: 4097-4109
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-Methylosome complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Takai, Tetsu Akiyama et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 48
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.071
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanae Echizen, Mitsutoshi Nakada , Tomoatsu Hayashi, Hemragul Sabit, Takuya Furuta, Miyuki Nakai, Ryo Koyama-Nasu, Yukiko Nishimura, Kenzui Taniue, Yasuyuki Morishita, Shinji Hirano, Kenta Terai, Tomoki Todo, Yasushi Ino, Akitake Mukasa, Shunsaku Takayanagi, Ryohei Ohtani, Nobuhito Saito, Tetsu Akiyama
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 444 号: 1 ページ: 13
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pleiotrophin-ALK axis is required for tumorigenicity of glioblastoma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: R Koyama-Nasu, R Haruta, Y Nasu-Nishimura, K Taniue, Y Katou, K Shirahige, T Todo, Y Ino, A Mukasa, N Saito, M Matsui, R Takahashi, A Hoshino-Okubo, H Sugano, E Manabe, K Funato and T Akiyam
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 17 ページ: 2236
  • DOI: 10.1038/onc.2013.168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The cancer stem cell marker CD133 interacts with plakoglobin and controls desmoglein-2 protein levels. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koyama-Nasu R, Takahashi R, Yanagida S, Nasu-Nishimura Y, Oyama M, Kozuka-Hata H, Haruta R, Manabe E, Hoshino-Okubo A, Omi H, Yanaihara N, Okamoto A, Tanaka T, and Akiyama T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 1 ページ: e53710-e53710
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053710
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of cyclin D2 in cell cycle progression and tumorigenicity of glioblastoma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: R Koyama-Nasu, Y Nasu-Nishimura, T Todo, Y Ino, N Saito, H Aburatani, K Funato, K Echizen, H Sugano, R Haruta, M Matsui, R Takahashi, E Manabe, T Oda and T Akiyama
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 33 ページ: 3840
  • DOI: 10.1038/onc.2012.399
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/e70c2970-6caa-4438-92cd-ad93bd0eb776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global proteome analysis of glioblastoma stem cells by high-resolution mass spectrometry (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozuka-Hata H, Nasu-Nishimura Y, Koyama-Nasu R, Ao-Kondo H, Tsumoto K, Akiyama T & Oyama M
  • 雑誌名: Current Topics in Peptide & Protein Research 巻: 13 ページ: 1-47
• [雑誌論文] Phosphoproteome of human glioblastoma initiating cells reveals novel signaling regulators encoded by the transcriptome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozuka-Hata H, Nasu-Nishimura Y, Koyama-Nasu R, Ao-Kondo H, Tsumoto K, Akiyama T, and Oyama M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e43398-e43398
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043398
  • 査読あり
• [学会発表] The SOX2-pleiotrophin-ALK axis is required for tumorigenicity of glioblastoma stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 那須 亮、春田 諒、西村 教子、谷上 賢端、加藤 由起、白髭 克彦、藤堂 具紀、稲生 靖、武笠 晃丈、齊藤 延人、松井 真弓、髙橋 理那、大久保 明美、菅野 陽元、真鍋 瑛美、船戸 洸佑、秋山 徹
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡)
• [学会発表] The cancer stem cell marker CD133 is required for desmosome formation (2012)
  • 著者名/発表者名: 那須 亮、髙橋 理那、柳田 聡、西村 教子、尾山 大明、秦 裕子、春田 諒、眞鍋 瑛美、大久保 明美、尾見 裕子、矢内原 臨、岡本 愛光、田中 忠男、秋山 徹
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌(北海道)