骨微小環境での腫瘍間質相互作用を制御するｍｉｃｒｏＲＮＡの同定とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 24501319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 二口 充 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60275120)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 骨微小環境 / microRNA / がん幹細胞 / 微小環境 / 骨転移 / 動物モデル / 細胞増殖

研究成果の概要

我々はmicroRNA-205 (miR205)の発現低下を見いだした。miR205の過剰発現株を作成し、miR205過剰発現株では薬剤感受性を増大させることが判明した。
in vivo解析では、miR205過剰発現株は骨微小環境で増殖する像は見られなかった。miR205が制御する因子としてCathepsin Dが同定され、この発現は乳癌のStage, TNM分類のTと良い相関が見られた。
以上より、miR205は骨微小環境での生存および薬剤耐性に関与し、その発現を低下させることで腫瘍間質相互作用を誘導する腫瘍細胞にCathepsin Dの発現を上昇させることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Nanosized zinc oxide particles do not promote DHPN-induced lung carcinogenesis but cause reversible epithelial hyperplasia of terminal bronchioles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Futakuchi, M., Alexander, D. B., Fukamachi, K., Numano, T., Suzui, M., Shimizu, H., Omori, T., Kanno, J., Hirose, A., and Tsuda, H.
  • 雑誌名: Archives of toxicology 巻: 88 ページ: 65-75
  • DOI: 10.1007/s00204-013-1086-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Size- and shape-dependent pleural translocation, deposition, fibrogenesis, and mesothelial proliferation by multiwalled carbon nanotubes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Alexander, D. B., Futakuchi, M., Numano, T., Fukamachi, K., Suzui, M., Omori, T., Kanno, J., Hirose, A., and Tsuda, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 763-769
  • DOI: 10.1111/cas.12437
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative study of toxic effects of anatase and rutile type nanosized titanium dioxide particles in vivo and in vitro. (2014)
  • 著者名/発表者名: Numano, T., Xu, J., Futakuchi, M., Fukamachi, K., Alexander, D. B., Furukawa, F., Kanno, J., Hirose, A., Tsuda, H., and Suzui, M.
  • 雑誌名: Asian Pacific J Cancer Prev 巻: 15 ページ: 929-935
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rat N-ERC/mesothelin as a marker for in vivo screening of drugs against pancreas cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, K., Iigo, M., Hagiwara, Y., Shibata, K., Futakuchi, M., Alexander, D. B., Hino, O., Suzui, M., and Tsuda, H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 ページ: 268-274
  • DOI: e111481, 10.1371/journal.pone.0111481
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Murine Herc6 plays a critical role in protein ISGylation in vivo and has an ISGylation independent function in seminal vesicles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arimoto, K.-i., Hishiki, T., Kiyonari, H., Abe, T., Cheng, C., Yan, M., Fan, J.-B., Futakuchi, M., Tsuda, H., Murakami, Y., Suzuki, H., Zhang, D.-E., and Shimotohno, K.
  • 雑誌名: Journal of Interferon & Cytokine Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1089/jir.2014.0113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel reporter rat strain that expresses LacZ upon Cre-mediated recombination. (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Fukamachi, H. Tanaka, Y. Sakai, D.B. Alexander, M. Futakuchi, H. Tsuda, M. Suzui.
  • 雑誌名: Genesis 巻: 51 ページ: 268-274
  • DOI: 10.1002/dvg.22371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal model of lung metastasis of hepatocellular carcinoma; A tool for the development of anti- metastatic therapeutics. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi
  • 雑誌名: Journal of Cancer Therapy 巻: 4 ページ: 420-425
  • DOI: 10.4236/jct.2013.42A051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal model for mammary tumor growth in the bone microenvironment. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, R.K. Singh.
  • 雑誌名: Breast cancer (Tokyo, Japan) 巻: 20 ページ: 195-203.
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0439-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotive effects of cell proliferation and chromosomal instability induced by tribbles-related protein 3 in mouse mammary tumor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Sakai, K. Fukamachi, M. Futakuchi, H. Hayashi, M. Suzui.
  • 雑誌名: Oncology reports 巻: 30 ページ: 64-70.
  • DOI: 10.3892/or.2013.2441.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory Activation after Experimental Cardiac Tamponade. (2013)
  • 著者名/発表者名: A. Vass, G. Suveges, D. Erces, M. Nogrady, G. Varga, I. Foldesi, M. Futakuchi, M. Imai, N. Okada, H. Okada, M. Boros, J. Kaszaki.
  • 雑誌名: European surgical research. 巻: 51 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1159/000352089.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal model for mammary tumor growth in the bone microenvironment (2013)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M. Singh, R. K.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0439-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-walled carbon nanotubes translocate into the pleural cavity and induce visceral mesothelial proliferation in rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Xu, M. Futakuchi, H. Shimizu, D.B. Alexander, K. Yanagihara, K. Fukamachi, M. Suzui, J. Kanno, A. Hirose, A. Ogata, Y. Sakamoto, D. Nakae, T. Omori, H. Tsuda.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 2045-2050
  • DOI: 10.1111/cas.12005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent mesothelioma induction by intraperitoneal administration of multi-wall carbon nanotubes in p53 heterozygous mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Takagi, A. Hirose, M. Futakuchi, H. Tsuda, J. Kanno
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 1440-1444
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02318.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on chemically-induced skin carcinogenesis in rats and mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Sagawa, M. Futakuchi, J. Xu, K. Fukamachi, Y. Sakai, Y. Ikarashi, T. Nishimura, M. Suzui, H. Tsuda, A. Morita.
  • 雑誌名: The Journal of toxicological sciences 巻: 37 ページ: 317-327
  • 査読あり
• [学会発表] 骨微小環境における腫瘍細胞増殖メカニズム：動物モデルを用いた解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口充
  • 学会等名: 平成25年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（琵琶湖）
  • 年月日: 20140217-20140218
  • 招待講演
• [学会発表] 骨転移巣を形成するがん細胞の悪性形質を規定するメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 学会等名: 第28回骨代謝セミナー
  • 発表場所: ホテル椿山荘（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] 骨微小環境における乳がん細胞の増殖に関与するmicroRNAの同定とその機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充, 深町勝己, 酒々井眞澄
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 骨微小環境におけるがん細胞の増殖メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Growth of malignant tumor in the bone microenvironment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Futakuchi, M.
  • 学会等名: 2014 Seoul National University Cancer Research Institute,
  • 発表場所: Mokpo, Korea
  • 年月日: 2014-04-16 – 2014-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] GROWTH OF MALIGNANT TUMOR IN THE BONE MICROENVIRONMENT. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi.
  • 学会等名: The 18th Korea- Japan Cancer Research Workshop 2013;
  • 発表場所: 岐阜都ホテル（岐阜）
  • 年月日: 20131129-20131201
  • 招待講演
• [学会発表] A rat model of preclinical diagnosis of lung carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Fukamachi, Y. Ohshima, M. Futakuchi, H. Tsuda, M. Suzui.
  • 学会等名: 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Growth of malignant tumor in the bone microenvironment; mechanism of bone metastasis and its therapeutic targets. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, K. Fukamachi, M. Suzui.
  • 学会等名: 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 20131003-20131005
  • 招待講演
• [学会発表] 骨微小環境における前立腺癌および乳癌の増殖メカニズムに着目した骨転移治療薬の開発と展開. (2013)
  • 著者名/発表者名: 二口充
  • 学会等名: 第24回新薬創製懇話会
  • 発表場所: ニューウエルサンピア沼津（沼津）
  • 年月日: 20130925-20130926
  • 招待講演
• [学会発表] 骨微小環境における腫瘍間質相互作用のメカニズム：前立腺がんおよび乳がんを用いた動物モデルによる解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 深町勝巳, 酒々井眞澄.
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会
  • 発表場所: ホテルビエノビスタ松本（松本）
  • 年月日: 20130711-20130712
• [学会発表] ナノ材料の噴霧曝露後、長期間経過して発生するリスクの背景となる肺組織の検索. (2013)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 徐結苟, 深町勝巳, 津田洋幸, 酒々井眞澄.
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
  • 年月日: 20130617-20130619
• [学会発表] 骨微小環境における乳がん細胞の増殖と溶骨性変化を制御するRANKL-RANKシグナルの関連. (2013)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 坂井勇斗, 深町勝巳, 酒々井眞澄.
  • 学会等名: 第102回日本病理学会
  • 発表場所: 札幌芸文館（札幌）
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] Krasトランスジェニックラット膵管がんモデルにおける画像診断の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田耕治, 辻厚至, 深町勝巳, 二口充, 津田洋幸, 酒々井眞澄
  • 学会等名: 平成24年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル、大津
  • 年月日: 20130206-20130207
• [学会発表] パルミチン酸誘導体のインビトロ、インビボ抗がん効果の検討および作用機序のインシリコ解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 礒田泰彰, 森脇健太, 坂井勇斗, 深町勝巳, 二口充, 酒々井眞澄
  • 学会等名: 平成24年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル、大津
  • 年月日: 20130206-20130207
• [学会発表] パルミチン酸誘導体の抗がん効果の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 酒々井眞澄, 坂井勇斗, 深町勝巳, 二口充, 礒田泰彰, 森脇健太
  • 学会等名: 平成24年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル、大津
  • 年月日: 20130206-20130207
• [学会発表] SUPPRESSION OF METASTASIS BY NUCLEAR FACTOR KAPPAB INHIBITORS IN AN IN VIVO LUNG METASTASIS MODEL OF CHEMICALLY INDUCED HEPATOCELLULAR CARCINOMA. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, K. Fukamachi, M. Suzui.
  • 学会等名: The 17th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20121130-20121202
• [学会発表] 骨微小環境での腫瘍間質相互作用における可溶性RANKLとTGFβの役割：前立腺癌・乳癌を用いた動物モデルによる解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二口充
  • 学会等名: 第58回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: ウインク愛知、名古屋
  • 年月日: 20121122-20121123
• [学会発表] Tumor growth in the bone microenvironment ; crosstalk between TGFbeta and ERK/AKT/PTEN signaling pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, Y. Sakai, K. Fukamachi, M. Suzui.
  • 学会等名: 71th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Royton Sapporo, Sapporo
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] TRB3 gene increases cell proliferation in mouse mammary carcinoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Sakai, K. Fukamachi, M. Futakuchi, H. Hayashi, M. Suzui.
  • 学会等名: 71th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Royton Sapporo,o Sapporo
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Malignant tumor growth in the bone microenvironment; crosstalk between TGFβ and ERK/AKT/PTEN signaling pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, Y. Sakai, K. Fukamachi, R.K. Singh, M. Suzui.
  • 学会等名: The 14th international Binnial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Brisbane, Austlaria
  • 年月日: 20120902-20120905
• [学会発表] Reactive Pulmonary Hyperplasia Induced by Intra Pulmonary Spray of Nano-Sized Carbon Black Particles. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, J. Xu, Y. Inoue, M. Takatsuki, H. Tsuda, S. Masumi.
  • 学会等名: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: Sendai International Center, Sendai
  • 年月日: 20120717-20120720
• [学会発表] Crosstalk between TGFbeta and MAPK/AKT/PTEN signaling pathway in the bone microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Futakuchi, K. Fukamachi, M. Suzui
  • 学会等名: 第21回日本癌転移学会学術集会
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島、広島
  • 年月日: 20120712-20120713
• [学会発表] がんの骨転移の予防：可溶性Receptor Activator of Nuclear factor-kB Ligand (RANKL) を標的とした骨微小環境における乳がん細胞の増殖の予防作用. (2012)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 坂井勇斗, 深町勝巳, 酒々井真澄.
  • 学会等名: がん予防大会2012
  • 発表場所: じゅうろくプラザ、岐阜
  • 年月日: 20120622-20120623
• [学会発表] 骨微小環境におけるTGFβのシグナル伝達とAKT/PTEN、MAPKおよびRANKLシグナルとの関連. (2012)
  • 著者名/発表者名: 二口充, 坂井勇斗, 深町勝巳, 酒々井真澄.
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 20120426-20120428
• [図書] がん細胞と転移標的臓器の微小環境について, 癌と微小環境, Surgery Frontier (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Surgical Frontier, メディカルレビュー社
• [図書] 骨転移のメカニズム 骨微小環境における腫瘍間質相互作用, がん転移の機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Medical Scidence Digest, ニューサイエンス社
• [図書] 癌骨転移のメカニズム, 悪性腫瘍と骨•カルシウム (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Clinical Calcium, 医薬ジャーナル社
• [図書] 浸潤と転移, 新臨床腫瘍学（改訂第４版）がん薬物療法専門医のために (2014)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 遺伝子医学MOOK22号 前立腺がんおよび乳がんの骨浸潤モデル：骨微小環境における腫瘍間質相互作用の分子メカニズムの解明と骨転移治療薬の開発への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 総ページ数: 270
  • 出版者: 株式会社 メディカル ドゥ
• [図書] 疾患モデルの作成と利用 ーがんー（編集：中村卓郎） 第３節転移浸潤モデル 第３項骨浸潤モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 二口 充
  • 総ページ数: 633
  • 出版者: 株式会社 エル アイ シー