インスリン様成長因子による骨肉腫治療誘導型休眠状態の分子機構解明と克服

• 研究課題/領域番号: 24501320
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 清水 孝恒 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (40407101)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 骨肉腫 / 癌微小環境 / 治療抵抗性 / osteosarcoma / dormancy / drug resistance / autophagy

研究成果の概要

骨肉腫は予後不良の骨原発悪性腫瘍であり治療抵抗性の克服が急務である。新規に樹立した骨肉腫マウスモデルに化学療法を行ったところ、腫瘍内でIGF2が有意に増加した。IGF2は血清非存在下で骨肉腫細胞の生存を支持し、ストレスに対して耐性の休眠状態へ導入する効果を示した。一方、休眠状態にある細胞はグルタミン要求性を示し、細胞内ではautophagyが亢進していた。それらの阻害を化学療法に組み合わせたところ、化学療法単独に比較してin vivoで抗腫瘍効果が増強された。ヒト骨肉腫においても治療後にIGFは上昇することが示唆され、IGFシグナルの阻害は骨肉腫の治療感受性を改善する可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] IGF2 preserves osteosarcoma cell survival by creating an autophagic state of dormancy that protects cells against chemotherapeutic stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Tamaki S, Koyama Y, Kamel W, Ueki A, Ishikawa T, Chiyoda T, Osuka S, Onishi N, Ikeda H, Kamei J, Matsuo K, Fukuchi Y, Nagai T, Toguchida J, Toyama Y, Muto A, Saya H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 ページ: 6531-41
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0914
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TNFα promotes osteosarcoma progression by maintaining tumor cells in an undifferentiated state (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: Epub ahead of print ページ: 4236-4241
  • DOI: 10.1038/onc.2013.545
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of MKL1 via actin cytoskeleton dynamics drives adipocyte differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobusue H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 3368-3368
  • DOI: 10.1038/ncomms4368
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycan profiling of gestational choriocarcinoma using a lectin microarray (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Masuda K, Banno K, Kobayashi N, Umene K, Nogami Y, Tsuji K, Ueki A, Nomura H, Sato K, Tominaga E, Shimizu T, Saya H, Aoki D
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 31 ページ: 1121-1131
  • DOI: 10.3892/or.2014.2979
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S. Sampetrean O, Shimizu T, Saga l, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 31 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/stem.1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twist2 functions as a tumor suppressor in murine osteosarcoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Shimizu T, Ueki A, Yamaguchi S, Onishi N, Sugihara E, Kuninaka S, Miyamoto T, Morioka H, Nakayama R, Kobayashi E, Toyama Y, Mabuchi Y, Matsuzaki Y, Yamaguchi R, Miyano S and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: (in press) ページ: 880-8
  • DOI: 10.1111/cas.12163
  • 査読あり
• [雑誌論文] LATS1/WARTS phosphorylates MYPT1 to counteract PLK1 and regulate mammalian mitotic progression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiyoda, T.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 197 ページ: 625-41
  • DOI: 10.1083/jcb.201110110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of Imp3 confers in vivo tumorigenicity on murine osteosarcoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueki A, Shimizu T, Masuda K, Yamaguchi SI, Ishikawa T, Sugihara E, Onishi N, Kuninaka S, Miyoshi K, Muto A, Toyama Y, Banno K, Aoki D, Saya H.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 7(11)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050621
  • 査読あり
• [学会発表] マウス骨肉腫幹細胞の同定と克服への挑戦 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水孝恒、武藤章弘、佐谷秀行
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン様増殖因子シグナルは骨肉腫細胞に治療抵抗性休眠状態を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水孝恒
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] インスリンシグナルによる骨肉腫休眠状態は微小残存病変につながる (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水孝恒、石川智樹、山口さやか、杉原英志、植木有紗、大西伸幸、國仲慎治、武藤章弘、安積彩香、大久保智啓、佐谷秀行
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Characterization and conquest of mouse osteosarcoma stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takatsune Shimizu, Akihiro Muto, Hideyuki Saya
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Molecular mechanism of in vivo tumorigenesis
  • 著者名/発表者名: Takatsune Shimizu
  • 学会等名: The 11th Korea-Japan-Germany Joint Symposium on Cancer and Aging
  • 発表場所: Gyeongju, Korea
• [学会発表] マウス骨肉腫幹細胞の樹立とその特徴
  • 著者名/発表者名: 清水孝恒、佐谷秀行
  • 学会等名: 第１０回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [図書] 実験医学増刊号 がん微小環境と標的治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水孝恒
  • 総ページ数: 207
  • 出版者: 羊土社
• [図書] モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作成と利用 がん (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水孝恒、佐谷秀行
  • 総ページ数: 633
  • 出版者: LIFE-SCIENCE INFORMATION CENTER
• [備考] 星薬科大学・薬学部・病態生理学教室
  • URL: http://www.hoshi.ac.jp/home/kyoiku/kyoushitsuhgaid/15kyoushitsu.byoutai.html
• [備考] 慶應義塾大学医学部・先端医科学研究所・遺伝子制御研究部門
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考] 星薬科大学・薬学部・病態生理学教室・清水孝恒
  • URL: http://www.hoshi.ac.jp/home/kyoiku/KyoinJiseki/t-shimizu.pdf