オートファジー制御に基づく効果的な癌免疫療法の確立

• 研究課題/領域番号: 24501331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍免疫学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 原田 守 島根大学, 医学部, 教授 (50260716)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 癌免疫療法 / アポトーシス / TRAIL / オートファジー / 癌

研究成果の概要

細胞は、飢餓・ストレス状態では生存するためにオートファジーを利用する。そして、癌細胞は、このオートファジーを治療抵抗性の獲得や癌局所での低酸素環境への適応に利用している。申請者は、ヒト膵癌細胞にTRAILでアポトーシスを誘導する場合にオートファジーが誘導されること、また、オートファジーをRNA干渉や分子標的薬で阻害することによりヒト癌細胞のTRAIL感受性が増加することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Intermittent chemotherapy can retain the therapeutic potential of anti-CD137 antibody during the late tumor-bearing state. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tongu M, Harashima N, Tamada K, Chen L, Harada M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 1 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1111/cas.12568
  • NAID: 120005982740
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New polycomb group protein enhancer of zeste homolog (EZH) 2-derived peptide with the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes in prostate cancer patients with HLA-A3 supertype alleles (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami T, Shimizu N, Yamamoto Y, De Velasco M A, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 26 号: 1 ページ: 133-138
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transfection of poly(I:C) can induce ROS-triggered apoptosis and IFN--mediated growth arrest in human renal cell carcinoma cells via innate adjuvant receptors and the 2-5A system (2014)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Minami T, Uemura H, Harada M
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 217-217
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-217
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bcl-2 family inhibition sensitizes human prostate cancer cells to docetaxel and promotes unexpected apoptosis under caspase-9 inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: amaki H, Harashima N, Hiraki M, Arichi N, Nishimura N, Shiina H, Naora K, Harada M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 11399-11412
  • NAID: 120005982736
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of erythropoietin receptor-derived peptides having the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami T, Shimizu N, Yamamoto Y, De Velasco M, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 20 号: 1 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2014.02.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of programmed cell death 1 ligand 1 expression in human leukocyte antigen class I-positive hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umemoto Y, Okano S, Matsumoto Y, Nakagawara H, Matono R, Yoshiya S, Yamashita YI, Yoshizumi T, Ikegami T, Soejima Y, Harada M, Aishima S, Oda Y, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: not determined 号: 1 ページ: 65-75
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0933-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HSP70 and autophagy inhibitor pifithrin-mu enhances the antitumor effects of TRAIL on human pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Monma H, Harashima N, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 12 号: 4 ページ: 341-351
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-0954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pifithrin-mu, an inhibitor of heat-shock protein 70, can increase the antitumor effects of hyperthermia against human prostate cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekihara M, Harashima N, Tongu M, Tamaki Y, Uchida N, Inomata T, Harada M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e78772-e78772
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metronomic chemotherapy with low-dose cyclophosphamide plus gemcitabine can induce anti-tumor T cell immunity in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Miki Tongu, Nanae Harashima, Hiroyuki Monma, Touko Inao, Takaya Yamada, Hideyuki Kawauchi, Mamoru Harada
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 62 号: 2 ページ: 383-391
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1343-0
  • NAID: 120005982738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral ingestion of Lentinula edodes mycelia extract can restore the antitumor T cell response of mice inoculated with colon-26 cells into the subserosal space of the cecum (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada M, et al.(5人中5番目)
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 27 ページ: 325-332
  • DOI: 10.3892/or.2011.1549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the PI3K/Akt pathway and autophagy in TLR3 signaling-induced apoptosis and growth arrest of humna prostate cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Inao T, Imamura R, Okano S, Suda T, Harada M.
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 61 ページ: 667-676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor effects of cytoplasmic delivery of an innate adjuvant receptor ligand, poly(I : C), on human breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada M., et al.(8人中8番目)
  • 雑誌名: Breast Cancer Research and Treatment 巻: (in press) 号: 1 ページ: 89-100
  • DOI: 10.1007/s10549-011-1930-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combining a peptide vaccine with oral ingestion of Lentinula edodes mycelia extract enhances anti-tumor activity in B16 melanoma-bearing mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Harashima N, et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 61 号: 11 ページ: 2143-2152
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1275-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17A is involved in enhancement of tumor progression in murine intestine (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Oshiro
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 217 号: 1 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2011.08.002
  • 査読あり
• [学会発表] Combination of low-dose and intermittent chemotherapy with cyclophosphamide and gemcitabine restores efficacy of anti-CD137 antibody therapy at the late tumor-bearing state (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Tamada K, Harashima N
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] HIF-2の阻害はヒト膵がん細胞のTRAIL感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、波里瑶子、門馬浩行、秋元美穂、竹永啓三、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ABT-263はヒト前立腺癌PC3細胞のドセタキセル感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉木宏樹、原嶋奈々江、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 可溶性ST2は炎症性のがん微小環境を修飾し膵臓がんの腫瘍血管新生と増殖を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋元美穂、原田守、竹永啓三
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ABT-263はヒト膵がん細胞のTRAILによるアポトーシスを増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] シイタケ菌糸体抽出物とgemcitabineの併用はTregとMDSCを抑制することで相乗的な抗腫瘍効果を発揮す (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川悟、和知俊、松井保公、山口博史、原田
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Pifithrin-, an inhibitor of HSP70, can increase the antitumor effects of hyperthermia against human prostate cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Harada
  • 学会等名: 、The 6th ACHO & the 31st JCTM
  • 発表場所: 福井県民ホールAOSSA（福井市）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 抗がん剤やBRMによる免疫抑制の軽減と抗がんＴ細胞応答の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田守
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] ：低酸素誘導因子 HIF 阻害によるヒト膵癌細胞のTRAIL感受性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、門馬浩行、波里瑶子、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Bcl-2 family 阻害剤によるヒト膵癌細胞のTRAIL抵抗性の克服 (2014)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] ヒト膵癌細胞に対するTRAILとchloroquine の併用効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行、原嶋奈々江、波里瑶子、田島 義証、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Poly(I:C)トランスフェクションによるROS産生を伴った癌細胞死誘導とインターフェロン制御分子の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、岡野慎士、原田守
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 全日空ホテル（宇部）
• [学会発表] HSP70阻害剤pifithrin-muがPanc-1膵癌細胞に対するTRAIL誘導性アポトーシスを増強する機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行、原嶋奈々江、波里瑶子、田島 義証、原田守
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 全日空ホテル（宇部）
• [学会発表] 低用量 chemotherapyと抗CD137抗体の併用により誘導される持続的な抗腫瘍免疫応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 頓宮美樹、原嶋奈々江、山田高也、岡野慎士、玉田耕治、原田守
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 全日空ホテル（宇部）
• [学会発表] Persistent antitumor immune response after the combination therapy with low-dose chemotherapy and anti-CD137 (4-1BB) antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: Tongu M, Harashima N, Yamada T, Okano S, Tamada K
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Restoration of the TRAIL susceptibility of human pancreatic cancer cells by inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Hari Y, Monma H, Tajima Y, Harada M
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Mechanisms of an HSP70 inhibitor pifithrin-mu to enhance TRAIL-induced apoptosis of pancreatic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Monma H, Harashima N, Hari Y, Tajima Y, Harada M
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] CD4 T cell-mediated masking effects of the immunogenicity of tumor-associated antigens are qualitatively and quantitatively different depending on the individual antigens (2013)
  • 著者名/発表者名: Okano S, Yamashita Y, Harashima N, Ikegami T, Yoshizumi T, Shirabe K, Harada M, Yoshikai Y, and Maehara Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] A novel HSP70 inhibitor pifithrin-mu enhances the antitumor effect of radiation on human prostate cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekihara K, Harashima N, Tamaki Y, Hieda Y, Uchida N, Inomata T, Harada M
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Long-lasting suppression of CT26 growth after low-dose chemotherapy with cyclophosphamide plus gemcitabine followed by anti-CD137 antibody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Okano S, Tanada K, Harashima N
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] 膵臓癌細胞に対するTRAILとHSP70阻害剤pifithrin-mu併用による抗腫瘍効果。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行 他7名
  • 学会等名: 日本膵臓癌学会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン山形（山形市）
• [学会発表] ヒト乳癌細胞お抗癌剤抵抗性におけるオートファジーの役割。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲尾瞳子 他7名
  • 学会等名: 日本乳癌学会
  • 発表場所: 熊本市民会館(熊本市）
• [学会発表] Ploy(I:C)トランスフェクションによるヒト腎癌さいぼうでのROS賛成とアポトーシスの誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江 他2名
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（札幌市）
• [学会発表] シイタケ菌糸体抽出物の経口摂取は担癌に伴うTregの増加を抑制することでペプチドワクチンによるCTL活性を維持できる (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川悟 他5名
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（札幌市）
• [学会発表] オートファジーの阻害はアジュヴァント受容体リガンドでpoly(I:C)による細胞死を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江 他3名
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館（札幌市）
• [学会発表] HSP70およびオートファジー阻害剤pifithrin-muの膵癌細胞に対するTRAIL誘導性アポトーシス増強効果。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行 他６名
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館（札幌市）
• [学会発表] 新規HSP70阻害剤であるpifithrin-muは、ヒト前立腺癌において温熱療法の抗腫瘍効果を増強する可能性がある。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 関原和正 他5名
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館（札幌市）
• [学会発表] 低用量cyclophosphamideとgemcitabine の間歇的投与による抗腫瘍Ｔ細胞のin vivo誘導。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 頓宮美樹 他5名
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館（札幌市）
• [学会発表] 免疫療法後のドーマント期にＴ細胞応答抵抗性癌細胞が新たに出現する。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野慎士 他2名
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌、さっぽろ芸文館（札幌市）
• [図書] Effects of metronomic chemotherapy on immunity, in “Metronomic chemotherapy” (eds) Bocci G, Francia G. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Harada
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer
• [備考] 島根大学医学部免疫学ホームページ
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/immunology/index.html
• [備考] 島根大学医学部 免疫学講座
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/immunology/
• [備考] 島根大学医学部免疫学ホームページ
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/immunology/index.html