解糖系をターゲットにした抗がん免疫増強療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24501336
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍免疫学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 井上 徳光 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 研究所, 部門長 (80252708)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 乳酸 / プロトン / IL-23 / IL-17 / アルギナーゼ１ / ジクロロ酢酸 / がん免疫療法 / 解糖系 / 腫瘍免疫 / Warburg効果 / dichloroacetate / 腫瘍随伴マクロファージ / アルギナーゼ

研究成果の概要

がん関連遺伝子の異常によって、解糖系を更新し、がんの微小環境に多量の乳酸を排出する。今回、我々は、乳酸イオンがIL-23/IL-17炎症経路を、酸性化がT細胞増殖の抑制に関わるアルギナーゼ1の発現を増強し、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ阻害剤であるジクロロ酢酸 (DCA)は、IL-23/IL-17経路の活性化とアルギナーゼ1の発現誘導の両方を抑制した。さらに、DCAは、担がんマウス個体においても、免疫状態を改善し、免疫療法の効果を増強した。今後、乳酸イオンとプロトンシグナルに関わるセンサーを同定したい。

研究成果

• [雑誌論文] IL17A (interleukin 17A) (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N. and Akazawa, T.
  • 雑誌名: Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 巻: 19 号: 1 ページ: 18-27
  • DOI: 10.4267/2042/55373
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a dendritic cell-targeting lipopeptide as an immunoadjuvant that inhibits tumor growth without inducing local inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Ohashi T, Nakajima H, Nishizawa Y, Kodama K, Sugiura K, Inaba T, Inoue N.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer. 巻: 135 号: 12 ページ: 2847-2856
  • DOI: 10.1002/ijc.28939
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A possible abscopal effect of post-irradiation immunotherapy in two patients with metastatic lung tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Kodama, K., Higashiyama, M., Okami, J., Tokunaga, T., Fujiwara, A., Inoue, N., Akazawa, T. and Seya, T.
  • 雑誌名: In. Canc. Conf. J. 巻: 3 号: 2 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1007/s13691-013-0130-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor deficiency caused by mutations in PIGW is associated with West syndrome and hyperphosphatasia with mental retardation syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu T, Inoue N, Morimoto M, Kinoshita T, and Murakami Y.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 51 号: 3 ページ: 203-207
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-102156
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL17A (interleukin 17A). (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Akazawa, T.,
  • 雑誌名: Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. 巻: -
• [雑誌論文] Production of canine soluble CD40 ligand to induce maturation of monocyte derived dendritic cells for cancer immunotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wijewardana, V., Sugiura, K., Yahata, M., Akazawa, T., Wijesekera, D. P., Imamoto, S., Hatoya, S., Inoue, N., Inaba, T.
  • 雑誌名: Vet. Immunol. Immunopathol. 巻: 156 号: 1-2 ページ: 121-127
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2013.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report with vitamin B6 responsive epilepsy due to inherited GPI deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuki, I., Y. Takahashi, Okazaki, Ebara, N. Inoue, T. Kinoshita and Y. Murakami.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 81 号: 16 ページ: 1467-1469
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182a8411a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dichroloacetate improves immune dysfunction caused by tumor-secreted lactic acid and increases antitumor immunoreactivity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, T., Akazawa, T., Aoki, M., Kuze, B., Mizuta, K., Ito, Y., Inoue, N.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 133 号: 5 ページ: 1107-1118
  • DOI: 10.1002/ijc.28114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Map5: Biosynthetic Pathway of GPI-anchor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N. and Kinoshita, T.
  • 雑誌名: Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes
• [雑誌論文] GPI mannose extension (PIGM, PIGV, PIGB, PIGZ) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, T. and Inoue, N.
  • 雑誌名: Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes
• [雑誌論文] Glycosylphosphatidylinositol- N-acetylglucosaminyltransferase (GPI-GlcNAc transferase): A complex comprised of PIGA, PIGC, PIGH, PIGQ, PIGP, PIGY and DPM2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Murakami, Y. and Kinoshita, T.
  • 雑誌名: Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes
• [雑誌論文] Guideline for Hereditary Angioedema (HAE) 2010 by the Japanese Association for Complement Research. (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, T., Ohi, H., Ohsawa, I. et al
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 61 ページ: 559-562
• [学会発表] Analyses of lactate anion and proton signaling pathways in immune cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Norimitsu Inoue, Takashi Akzawa
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Development of CR4-targeting anti-tumor immunoadjuvant (2014)
  • 著者名/発表者名: Norimitsu Inoue, Takashi Akzawa
  • 学会等名: XXV International Complement Workshop
  • 発表場所: Rio De Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
• [学会発表] がん微小環境における高乳酸が免疫応答にもたらす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、赤澤隆
  • 学会等名: 第51回補体シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [学会発表] 乳酸によるがん微小環境における免疫炎症応答の制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、大橋敏充、赤澤隆
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] がんから放出される乳酸による免疫炎症応答の制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、大橋敏充、赤澤隆
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] Dichloroacetate acts on myeloid cells to suppress IL-23/IL-17 pathway activation and arginase 1 expression caused by tumor-secreted lactic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Ohashi, T., Aoki, M., Kuze, B., Mizuta, K., Ito, Y., Akazawa, T.
  • 学会等名: Tumor metabolism meets Immunology
  • 発表場所: Thon-Dittmer Palais (Regensburg, Germany)
• [学会発表] ジクロロ酢酸は乳酸による免疫変調状態を改善し、抗腫瘍免疫応答を増強する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋敏充, 赤澤隆, 青木光広, 久世文也, 水田啓介, 伊藤八次, 井上徳光
  • 学会等名: 第114回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
• [学会発表] CR4サブユニットを標的とした抗がん免疫アジュバント (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤澤隆, 井上徳光
  • 学会等名: 第50回補体シンポジウム
  • 発表場所: 旭川医科大学（北海道旭川市）
• [学会発表] アジュバントの人工設計：樹状細胞標的化リポペプチドは局所炎症を起こさない理想的なアジュバントとして働く (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤澤隆, 大橋敏充, 井上徳光
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] 乳酸は免疫制御メディエーターである (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、大橋敏充, 青木光広, 久世文也, 水田啓介, 伊藤八次, 赤澤隆
  • 学会等名: 第1回がん代謝研究会
  • 発表場所: 鶴岡メタボロームキャンパス（山形県鶴岡市）
• [学会発表] Improvement of dendritic cell-based immunotherapy for enhancing systemic immune responses against cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Wijewardana, V., Sugiura, K., Akazawa, T., Wijesekera, D. P. H., Imamoto, S., Inoue, N., Inaba, T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
• [学会発表] Dichloroacetate acts on myeloid cells to suppress IL-23/IL-17 pathway activation and arginase 1 expression caused by tumor-secreted lactic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N.
  • 学会等名: Tumor metabolism meets Immunology
  • 発表場所: Regensburg, Germany
• [学会発表] 腫瘍における乳酸産生の抑制は、ｺｳ腫瘍免疫応答を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋敏充
  • 学会等名: 第113回日本耳鼻咽喉科学会学術講演会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 乳酸シグナル経路制御による抗がん免疫増強 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 免疫細胞標的化トル様受容体２リガンドの人工設計と抗がんアジュバントへの応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤澤隆
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 腫瘍における乳酸の制御は、抗腫瘍免疫を応答を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋敏充
  • 学会等名: 第49回補体シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] がんの微小環境における解糖系の制御は、抗がん免疫状態を改善する。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大橋敏充
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 抗がんアジュバントの人工設計：樹状細胞標的化能を持つトル様受容体２リガンドの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤澤隆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Effect of regulation of glycolysis on tumor inflammation and immune status (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N.
  • 学会等名: XXIV international complement workshop
  • 発表場所: Crete, Greece
• [学会発表] Analysis of the signaling pathway activated by lactic acid (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes, Glycosylphosphatidylinositol- N-acetylglucosaminyltransferase (GPI-GlcNAc transferase): A complex comprised of PIGA, PIGC, PIGH, PIGQ, PIGP, PIGY and DPM2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, T., Inoue, N., Murakami, Y.
  • 総ページ数: 1707
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes, GPI mannose extension (PIGM, PIGV, PIGB, PIGZ) (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, T., Inoue, N.
  • 総ページ数: 1707
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes, Map5: Biosynthetic Pathway of GPI-anchor (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Kinoshita, T.
  • 総ページ数: 1707
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 大阪府立成人病センター研究所腫瘍免疫学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/laboratory/department/shuyou/
• [備考] 大阪府立成人病センター研究所 分子遺伝学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/omc2/category/genetics.html
• [産業財産権] 新規人工設計リポペプチド (2014)
  • 発明者名: 赤澤隆、井上徳光
  • 権利者名: 地方独立行政法人大阪府立病院機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-508043
  • 出願年月日: 2014-09-12
• [産業財産権] 新規人工設計リポペプチド (2013)
  • 発明者名: 赤澤隆、井上徳光
  • 権利者名: 地方独立行政法人大阪府立病院機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-03-28
  • 外国